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肠道病毒感染缺乏高效广谱疗法。研究人员针对肠道病毒 3C 蛋白酶开展设计和筛选肽的研究。结果获得 vp23 肽，能破坏 3C 蛋白酶活性，在体内外对多种肠道病毒（如 EV-A71、CV-A16、Echo 11）有抗病毒效果，为抗肠道病毒药物研发提供新策略。
肠道病毒是一类让人头疼的 “小恶魔”，它们属于小核糖核酸病毒科肠道病毒属，是一群无包膜的单链 RNA 病毒。像大家熟知的肠道病毒 A71 型（EV-A71）、柯萨奇病毒（Coxsackievirus）、埃可病毒（Echovirus）等都在这个大家族里。这些病毒引发的疾病，从常见的手足口病，到严重的心肌炎、无菌性脑膜炎、急性弛缓性麻痹等，严重威胁着全球公共卫生安全。可目前，针对肠道病毒感染，还没有特别有效的广谱抗病毒治疗方法，这就好比在和病毒的战斗中，我们缺少一把强有力的 “武器” 。
为了攻克这一难题，国内研究人员踏上了探索之旅。他们把目光聚焦在了肠道病毒的 3C 蛋白酶（3Cpro）上。3C 蛋白酶在肠道病毒的 “生活” 里起着关键作用，它能将病毒的多聚蛋白切割成一个个有活性的小蛋白，这个过程对病毒的复制和致病十分重要。研究人员心想，如果能设计出一些特殊的肽，影响 3C 蛋白酶的功能，说不定就能对抗肠道病毒了。于是，他们开启了基于 3C 底物设计肽的研究。
研究人员在这次研究中用到了几种关键技术方法。首先，他们培养了多种细胞系，包括人横纹肌肉瘤 RD 细胞、人胚肾 293T 细胞、人宫颈癌 H1-HeLa 细胞和绿猴肾 Vero 细胞，为后续实验提供 “场地”。然后，获取了 EV-A71 菌株 H 和埃可病毒 11 型（Echo 11）等病毒。最后，根据 EV-A71 的 3C 蛋白酶高效切割位点序列，设计合成了多种肽，用于后续活性检测。
设计 EV-A71 3C 靶向肽
肠道病毒 A71 的 3C 蛋白酶会在含有 Q/G 或 Q/S 剪接键的连接位点，把病毒多聚蛋白切割成一个个功能蛋白。研究人员基于这些高效切割位点的序列，从 VP2/VP3、2C/3A、3B/3C 和 3C/3D 连接位点的氨基酸序列出发，设计出了四种肽，分别命名为 vp23、2c3a、3bc 和 3cd 。
肽的抗病毒活性研究
经过一系列实验，研究人员发现 vp23 肽表现最为突出。它的半数最大抑制浓度（IC50）为 1.08μM，而 50% 细胞毒性浓度（CC50）超过 200μM ，这意味着它在低浓度下就能有效抑制病毒，而且对细胞的毒性还很低。在多种细胞系中进行的多项检测都证实了 vp23 肽强大的抗病毒活性。
体外蛋白酶消化实验
体外蛋白酶消化实验进一步揭示，vp23 肽能特异性地作用于 3C 蛋白酶，通过破坏它的水解活性来发挥作用，就像是一把精准的 “小剪刀”，剪断了病毒复制的 “链条”。
体内研究
体内研究的结果也十分令人振奋。vp23 肽显著降低了小鼠一些组织中的病毒载量，在动物模型中展现出了强大的抗病毒能力。而且，它不仅能有效抑制临床分离的 EV-A71（XY833）和柯萨奇病毒 A16 型（CV-A16，SY304，手足口病的主要病原体之一）的感染，对埃可病毒 11 型（Echo 11）这种能引发严重疾病的 B 组肠道病毒（EV-B）也有抗病毒活性。
从这次研究中可以得出结论，基于 EV-A71 的 3C 蛋白酶高效切割位点设计肽类药物，抑制 3C 蛋白酶的活性，确实是一种对抗肠道病毒的有效策略。vp23 肽作为其中的佼佼者，在体内外都展现出了强大的抗病毒能力，为开发抗肠道病毒的药物带来了新的希望。
在讨论部分，研究人员也提到，自 1908 年发现第一种肠道病毒以来，已经有超过 100 种人类肠道病毒致病血清型被发现，在全球范围内引发了多次疫情。目前抗肠道病毒药物严重缺乏明确靶点，而这次研究为解决这一困境提供了新的方向。以 3C 蛋白酶为靶点，用设计的肽类药物来对抗肠道病毒，有望开发出更多高效、特异性强的抗病毒药物，为人类对抗肠道病毒感染这场 “战争” 提供更有力的 “武器” ，这对全球公共卫生事业有着重要的意义。这项研究成果发表在《Antiviral Research》上，也为相关领域的研究提供了重要的参考。
