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在抗菌药物耐药问题严峻的当下，研究人员设计 3 种新型嵌合膜活性抗菌肽（AMPs）。研究发现其抗菌活性和选择性高于亲本肽，且揭示了部分作用机制。这为新型抗菌药物研发提供了新思路，有望解决耐药难题。
在全球范围内，抗菌药物耐药问题正愈演愈烈，如同一场悄无声息的 “大流行病”。每年，耐药的致病微生物不仅直接导致 130 万人死亡，还引发 500 万相关死亡病例 。更令人担忧的是，预测到 2050 年，因抗菌药物耐药导致的死亡人数可能飙升至每年 1000 万。新抗生素研发的滞后、现有抗生素效力的下降以及 “超级细菌” 的不断涌现，让人们迫切需要寻找治疗感染的替代疗法。抗菌肽（Antimicrobial Peptides，AMPs）作为一类天然存在的蛋白质，是生物体先天免疫系统的重要组成部分，因其具有潜在的抗菌应用价值而备受关注。然而，AMPs 存在选择性低（即对宿主细胞毒性高）、在生物流体中稳定性差、需要较高浓度才有活性、生产成本高昂且生产流程复杂等问题，这些都严重阻碍了基于 AMPs 的药物商业化进程，导致临床应用获批数量有限。
为了改善 AMPs 的性能，来自国外的研究人员开展了一项关于新型嵌合抗菌肽的研究。他们从之前已鉴定的亲本分子 ——pandinin - 2、ascaphin - 8 和 maximin - 3 出发，设计了 3 种嵌合膜活性抗菌肽（AMPs）。研究旨在获得具有更高治疗指数或更强活性的序列，同时探究亲本肽关键片段的功能作用。这项研究成果发表在《Archives of Biochemistry and Biophysics》上，为抗菌药物的研发开辟了新方向。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。通过微生物生长抑制和细胞毒性实验，评估新型肽的抗菌活性和对宿主细胞的毒性；利用钙黄绿素泄漏（Calcein leakage）和动态光散射（Dynamic Light Scattering）等生物物理分析方法，研究肽对细胞膜的扰动机制；借助圆二色谱（Circular Dichroism，CD）技术，分析肽在不同环境下的结构变化；运用分子动力学模拟（Molecular Dynamics Simulations）等生物信息学手段，深入探究肽与膜的相互作用以及聚集特性 。
抗菌活性研究
研究人员对新型嵌合肽的抗菌活性进行了研究。通过微生物生长抑制实验发现，Chimera - 1 对临床相关细菌种类的抗菌活性最强，Chimera - 2 次之，Chimera - 3 相对较弱。其中，大肠杆菌（Escherichia coli）和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）对这些肽最为敏感，而肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）则表现出一定的耐药性。并且，所有肽对人类红细胞的活性显著较低，Chimera - 1 的选择性最高。此外，只有 Chimera - 2 对 Vero 细胞显示出细胞毒性。由此可见，这些嵌合肽在抗菌方面展现出了一定的潜力，且部分肽具有较好的选择性。
膜扰动机制研究
在探究嵌合肽的膜扰动机制时，研究人员进行了 Calcein leakage 和动态光散射实验。实验结果表明，这些嵌合肽保留了亲本分子形成孔道的膜扰动机制，并且肽与膜的相互作用会降低膜的流动性。这意味着嵌合肽可能通过与细胞膜相互作用，破坏膜的完整性，从而发挥抗菌作用，为理解其抗菌机制提供了重要依据。
肽结构变化研究
通过圆二色谱（CD）实验，研究人员分析了肽在不同环境下的结构变化。数据显示，在水溶液中，肽呈无序状态，而在脂质双层环境中则转变为 α 螺旋结构。这一结果表明，肽的结构会随着环境的变化而改变，这种结构变化可能与它们的抗菌功能密切相关。
肽与膜相互作用研究
借助分子动力学模拟等生物信息学分析方法，研究人员对肽与膜的相互作用进行了深入研究。结果发现，所有肽与细菌仿生膜的接触都比与红细胞系统更为紧密，通过膜表面距离、接触数量、溶剂可及表面积和氢键数量等指标均能证明这一点。此外，双层脂质斑块的存在有利于肽的折叠，这与 CD 实验结果一致。而且，研究还发现 Chimera - 2 形成的寡聚体最大，这与预测的聚集倾向和理化性质相符。相互作用较强时形成较小的簇，而相互作用较弱或无相互作用时则有利于形成较大的聚集体。这些结果从分子层面揭示了肽与膜相互作用的特点，有助于进一步理解嵌合肽的抗菌机制。
综合上述研究结果，研究人员设计的 3 种新型嵌合抗菌肽（AMPs）相较于亲本肽，展现出了更高的抗菌活性和选择性。尽管对于 pandinin - 2 和 maximin - 3 的侧翼区域相对于 ascaphin - 8 核心区域的具体贡献仍不明确，但这些嵌合肽在抗菌领域的潜力不容忽视。这项研究为新型抗菌药物的研发提供了重要的理论基础和实践依据，有助于推动基于抗菌肽的药物开发，有望解决抗菌药物耐药这一严峻的健康问题，为人类健康带来新的希望。
