戊地昔布通过SIRT6/NRF2通路抑制氧化应激改善肌腱细胞凋亡与铁死亡

本研究针对过度使用导致的肌腱病变（tendinopathy）中氧化应激诱导的肌腱细胞功能障碍问题，探讨了非甾体抗炎药戊地昔布（VAL）通过激活SIRT6/NRF2通路抑制H2O2诱导的细胞凋亡（apoptosis）、铁死亡（ferroptosis）及细胞外基质（ECM）降解的作用机制，为肌腱损伤治疗提供了新靶点。

　　

肌腱作为连接肌肉与骨骼的关键纤维组织，在运动中承受反复机械应力，但过度使用会导致肌腱退化甚至断裂，引发肌腱病变（tendinopathy）。全球每年有超过3000万例肌腱损伤，其中半数运动员患者未得到及时诊治。传统治疗依赖抗炎镇痛药物如非甾体抗炎药（NSAIDs），但这类药物仅缓解症状，无法解决氧化应激导致的肌腱细胞死亡和基质降解等核心病理问题。氧化应激中，过氧化氢（H₂O₂）等活性氧（ROS）通过诱导线粒体途径凋亡和铁依赖性铁死亡，加速肌腱损伤。尽管已有研究提示NSAIDs可能具有抗氧化潜力，但戊地昔布（VAL）对肌腱细胞的具体保护机制仍属空白。

为探索VAL在肌腱病变中的新功能，研究人员开展了一项机制研究。通过体外培养人肌腱细胞并建立H₂O₂诱导的氧化应激模型，采用细胞活力检测、caspase-3活性测定、TUNEL染色评估凋亡，DCFDA染色检测ROS，同时分析铁死亡标志物和细胞外基质降解酶（MMP1/13）表达。Western blotting用于验证SIRT6/NRF2通路关键蛋白变化，并通过siRNA敲降实验确认靶点依赖性。

VAL Demonstrates Antioxidant Properties in Tenocytes
研究发现，150 μM VAL可剂量依赖性降低H₂O₂诱导的ROS积累（降幅达88%）和脂质过氧化产物MDA水平，同时提升超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性。划痕实验显示VAL显著促进损伤肌腱细胞的迁移能力。

VAL Suppresses Apoptosis and Ferroptosis in H₂O₂-Treated Tenocytes
VAL处理使凋亡率降低2.3倍，caspase-3活性下降67%，并逆转铁死亡特征性指标（如谷胱甘肽耗竭和脂质ROS堆积）。此外，VAL显著抑制H₂O₂诱导的ECM降解酶MMP1/13过表达。

SIRT6/NRF2 Axis Mediates the Protective Effects of VAL
机制研究表明，VAL处理使去乙酰化酶SIRT6和转录因子NRF2表达分别增加2.1倍和1.8倍，下游抗氧化酶HO-1和NQO1同步上调。通过siRNA沉默SIRT6后，VAL对NRF2的激活作用及细胞保护效应完全消失，证实该通路的核心地位。

这项发表于《Archives of Medical Research》的研究首次揭示VAL通过SIRT6/NRF2轴双重抑制凋亡与铁死亡，并维持肌腱基质稳态。其意义在于：① 阐明NSAIDs除抗炎外的新型抗氧化机制；② 提出SIRT6作为肌腱病变治疗的潜在靶点；③ 为开发兼具镇痛与组织修复功能的药物提供理论依据。尤其值得注意的是，VAL在临床常用剂量（≤150 μM）下即表现出显著保护作用，提示其转化医学价值。未来研究需在动物模型中验证VAL对肌腱再生的促进作用，并探索与其他NSAIDs的协同效应。