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动脉粥样硬化是全球主要死因之一，目前缺乏直接针对其斑块的治疗方案。研究人员开展了 KUS121 对动脉粥样硬化作用的研究，发现 KUS121 可减少动脉粥样硬化进展，它有望成为新的治疗选择。
在医学领域，动脉粥样硬化性心血管疾病一直是全球范围内导致死亡的重要原因。像脑梗死、冠状动脉疾病等，皆是由动脉狭窄或闭塞引发，严重威胁着人们的生命健康。尽管在过去几十年，针对高血压、血脂异常和糖尿病等动脉粥样硬化危险因素的管理取得了进展，也发展出了支架植入等新的治疗技术，但至今仍没有能直接针对全身性动脉粥样硬化斑块的治疗方法。这一现状让无数患者深受疾病困扰，也促使科研人员不断探索新的治疗途径。
在此背景下，来自京都大学研究生院医学系研究科实验动物研究所的研究人员开展了一项重要研究。他们聚焦于一种名为京都大学物质（KUS）121 的小分子化合物，深入探究其在动脉粥样硬化治疗方面的潜力。最终研究发现，KUS121 能够有效减缓动脉粥样硬化的发展进程。这一成果意义重大，为动脉粥样硬化的治疗带来了新的希望，相关论文发表在《Atherosclerosis》杂志上。
研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，使用了载脂蛋白 E 基因敲除（Apoe-/-）小鼠，并让其喂食西方饮食（WD）以诱导动脉粥样硬化斑块形成，通过对小鼠进行 KUS121 处理，观察其对动脉粥样硬化的影响。在细胞实验中，培养了人脐静脉内皮细胞系（EA.hy926）和 THP-1 衍生的巨噬细胞等，采用定量实时聚合酶链式反应（qPCR）检测基因表达水平，运用蛋白质免疫印迹法（Western Blotting）分析蛋白表达情况，还利用免疫荧光染色技术观察细胞内相关蛋白的表达和定位等。
下面来看具体的研究结果：
- KUS121 减轻 Apoe-/-小鼠动脉粥样硬化进展：给喂食 WD 的 Apoe-/-小鼠每日注射 KUS121，发现其主动脉根部的动脉粥样硬化形成显著减少，主动脉弓和降主动脉的粥样硬化病变面积也明显降低，同时巨噬细胞积累减少，外周血中中性粒细胞和 Ly6Chi炎症单核细胞数量下降，且不影响体重、食物消耗和血清血脂水平。此外，研究还发现内质网应激标记物 C/EBP 同源蛋白（Chop）主要在斑块内皮细胞中表达，表明内皮细胞可能是 KUS121 的主要作用靶点。
- KUS121 保护内皮细胞免受内质网应激诱导的凋亡：内质网应激（ER stress）会引发细胞凋亡，促进动脉粥样硬化发展。研究表明，内质网应激诱导剂衣霉素（tunicamycin）会降低 EA.hy926 细胞活力，而 KUS121 能剂量依赖性地逆转这一效应，显著减少凋亡细胞和死亡细胞数量。
- KUS121 减轻内皮细胞内质网应激的凋亡和炎症途径：KUS121 能有效缓解内质网应激反应中关键基因的上调，降低相关蛋白表达，还能显著抑制炎症基因的上调，抑制内质网应激诱导的炎症信号通路激活，减少 THP-1 单核细胞向内皮细胞的迁移，表明其可减轻内质网应激诱导的内皮细胞凋亡和炎症。不过，KUS121 对巨噬细胞的内质网应激没有明显影响。
- KUS121 在体内减轻内质网应激诱导的内皮细胞凋亡和炎症：对 KUS121 处理组小鼠的免疫染色结果显示，其斑块内皮细胞中 Chop 阳性细胞、凋亡细胞、核因子 κB（NF-κB）核转位以及细胞间黏附分子 1（ICAM1）表达均减少，单核细胞募集也减少，进一步证实 KUS121 可通过减轻内质网应激诱导的内皮细胞凋亡和炎症来减缓动脉粥样硬化进展。
- KUS121 维持内质网应激下内皮细胞的 ATP 水平并对抗内质网应激反应：利用荧光 ATP 传感器证实 KUS121 能在衣霉素诱导的内质网应激下维持内皮细胞内 ATP 水平。用丙酮酸甲酯（MePyr）增加细胞内 ATP 水平，可减轻内质网应激诱导的凋亡和炎症途径，而敲低 VCP 表达则会消除 KUS121 减轻内质网应激的作用。此外，在无内质网应激的情况下，KUS121 仍能通过提高细胞内 ATP 水平抑制糖酵解，进而减轻炎症，在巨噬细胞中则无此作用。
- KUS121 恢复动脉粥样硬化斑块病变中的 ATP 水平：通过 GO-ATeam2 Apoe-/-小鼠模型和体外实验发现，KUS121 能提高动脉粥样硬化斑块中的 ATP 水平，还能恢复氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）处理的内皮细胞中的 ATP 水平，表明其在维持斑块 ATP 水平和保护早期动脉粥样硬化内皮细胞方面具有重要作用。
综合研究结论和讨论部分可知，KUS121 通过维持内皮细胞内 ATP 水平，减少内质网应激和糖酵解，进而抑制细胞凋亡和炎症，最终减轻动脉粥样硬化的进展。不过，该研究也存在一定局限性，如 KUS121 的细胞特异性和潜在脱靶效应尚未完全明确，其对平滑肌细胞的影响也有待进一步研究。但总体而言，KUS121 为动脉粥样硬化的治疗提供了新的方向和潜在选择，未来有望在临床应用中发挥重要作用，甚至可能与其他内质网应激抑制剂联合使用，为患者带来更多希望 。
