新型动脉粥样硬化治疗候选药物UDP-003通过选择性清除7-酮胆固醇逆转泡沫细胞表型的研究

本研究针对动脉粥样硬化中7-酮胆固醇（7KC）的毒性作用，开发了新型治疗化合物UDP-003。研究人员通过体外实验证实，UDP-003能选择性清除7KC，使泡沫细胞恢复巨噬细胞表型，重建吞噬功能，降低活性氧（ROS）和脂滴积累，并促进7KC的尿液排泄。该研究为动脉粥样硬化的疾病修饰治疗提供了全新策略，具有重要临床转化价值。

　　

动脉粥样硬化作为全球死亡率最高的慢性炎症性心血管疾病，其核心病理特征是氧化低密度脂蛋白（oxLDL）在动脉壁的沉积。其中，7-酮胆固醇（7KC）作为胆固醇氧化的主要产物，不仅是oxLDL中最丰富的毒性氧固醇，更是推动巨噬细胞向泡沫细胞转化的关键分子。这些脂质 laden（充满）的泡沫细胞失去正常免疫功能，加剧炎症反应和斑块形成，但目前临床上尚缺乏能针对性清除7KC的治疗手段。

针对这一重大医学难题，Cyclarity Therapeutics的研究团队在《Atherosclerosis》发表了一项突破性研究。他们开发的新型化合物UDP-003展现出选择性清除7KC的独特能力，实验证明该化合物不仅能逆转泡沫细胞的病理表型，还能恢复其关键的吞噬（phagocytosis）和胞葬（efferocytosis）功能。这一发现为动脉粥样硬化的疾病修饰治疗（disease-modifying therapy）开辟了新途径。

研究采用RAW 264.7小鼠巨噬细胞系和THP-1人单核细胞系建立泡沫细胞模型，通过细胞活力检测、活性氧（ROS）测定、油红O（ORO）染色等技术系统评估UDP-003的治疗效果。特别值得注意的是，实验证实UDP-003在浓度高达300 μM时仍保持良好安全性，且能剂量依赖性地减少细胞内脂滴积累。在机制层面，该化合物通过促进7KC的尿液排泄实现清除效果，这一发现为其临床转化提供了重要依据。

【Impact of UDP-003 to the viability of RAW 264.7 cells】部分显示，即使在高浓度（300 μM）下，UDP-003仅引起19%的细胞活力下降，且无统计学显著性。这为其后续25-200 μM治疗浓度窗口的确定提供了安全性保障。

【Results】部分的核心发现包括：UDP-003处理能显著恢复泡沫细胞的吞噬功能，维持胞葬能力，同时降低ROS水平和脂滴积累。更重要的是，体内实验证实该化合物能有效驱动7KC通过尿液排泄，且毒性特征符合临床试验启动标准。

【Discussion】部分深入分析了7KC在多种年龄相关疾病（如黄斑变性和神经退行性疾病）中的病理作用，强调UDP-003通过靶向清除这一共同致病因子，可能具有更广泛的治疗应用前景。研究者特别指出，这是首个能直接逆转泡沫细胞病理表型的治疗策略。

【Conclusion】部分总结认为，UDP-003通过选择性清除7KC，不仅能阻止动脉粥样硬化进展，更能逆转已形成的病理改变。这种针对疾病核心机制的治疗方法，相较于当前仅能缓解症状的他汀类药物具有显著优势。

这项研究的创新性在于：首次证实7KC清除与泡沫细胞表型逆转的直接因果关系；开发出具有明确作用机制的新型治疗化合物；为动脉粥样硬化提供了从对症治疗转向对因治疗的突破可能。尽管所有作者均为Cyclarity Therapeutics雇员的研究背景需要考量，但其获得美国国立卫生研究院（NIH）和国家医学院的多项资助支持，增强了研究结论的可信度。未来研究需进一步阐明UDP-003的分子作用靶点和详细药代动力学特征，以加速其临床转化进程。