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为探究线粒体解偶联剂 BAM15 对动脉粥样硬化（AS）的作用，研究人员用高脂饮食诱导 ApoE-/-小鼠 AS 模型并评估 BAM15 疗效。结果发现 BAM15 可抑制内皮细胞焦亡、减轻 AS。该研究为 AS 治疗提供新思路。
在人体的血管系统中，动脉就像一条条 “交通要道”，负责将富含氧气和营养物质的血液输送到全身各处。然而，有一种悄然而至的疾病，正威胁着这些 “要道” 的畅通，它就是动脉粥样硬化（AS）。这可不是一种简单的病症，它是引发心血管疾病的 “幕后黑手”，会导致心肌梗死、脑卒中等严重后果，每年都有大量患者深受其害。
随着医学研究的不断深入，人们对 AS 的认识逐渐加深。它是一种慢性炎症性疾病，血管壁内会出现脂质堆积和免疫细胞浸润，慢慢地形成斑块。这些斑块就像血管中的 “小石块”，不仅会阻碍血液的正常流动，还可能导致血管破裂、堵塞，引发致命的心血管事件。目前，虽然针对高胆固醇血症等风险因素的治疗策略有所进展，但 AS 仍然是全球范围内导致死亡和发病的主要原因之一。
在 AS 的发展过程中，内皮细胞起着至关重要的作用。内皮细胞就像血管内壁的 “守护者”，它们调节着血管的张力，维持着血管的正常通透性，还能调控炎症反应。然而，当内皮细胞出现功能障碍甚至死亡时，就会给 AS 的发展 “大开方便之门”。其中，一种名为焦亡的炎症性细胞死亡方式，与 AS 的发生发展密切相关。焦亡由成孔蛋白 Gasdermin（GSDMs）驱动，在典型的焦亡过程中，GSDMD 会被炎症小体激活的 caspase-1 和 caspase-11/4 切割成 N 端片段（GSDMD-NT）和 C 端结构域 。GSDMD-NT 片段会在细胞膜上形成孔道，导致细胞裂解，释放出白细胞介素（IL）-1β、IL-18 等促炎细胞因子，进一步加剧血管炎症，让 AS 病情雪上加霜。
而 NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）炎症小体，作为研究最为广泛的炎症小体，在这个过程中扮演着关键角色。它的激活会引发焦亡，促进 caspase-1 激活，切割 GSDMD，释放更多促炎细胞因子，使得血管炎症不断恶化，斑块变得更加不稳定。此外，线粒体功能障碍也是 AS 的一个显著特征，氧化应激和炎症反应会对细胞造成损伤。
在这样的背景下，一种名为 BAM15 的线粒体解偶联剂进入了研究人员的视野。BAM15 能够消散线粒体内膜的质子梯度，减少活性氧（ROS）的产生，改善线粒体功能。此前的研究发现，BAM15 可以减少过量的线粒体 ROS（mtROS）产生和线粒体 DNA（mtDNA）释放，有效减轻急性肾损伤，还具有抗炎作用。但是，BAM15 在 AS 中对内皮细胞焦亡的调节作用尚未完全明确。
为了揭开这个谜团，福建医科大学的研究人员开展了一项深入研究。他们希望通过探究 BAM15 对 NLRP3/ASC/caspase-1 信号通路的调节作用，以及它抑制内皮细胞焦亡的潜力，为 AS 的治疗提供新的方向。这项研究成果发表在《Atherosclerosis》杂志上，为心血管疾病的治疗带来了新的曙光。
研究人员在实验过程中采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，他们选用了 60 只 8 周龄的雄性载脂蛋白 E 缺陷（ApoE-/- ）C57BL/6 小鼠和 12 只野生型 C57BL/6 小鼠。给 ApoE-/-小鼠喂食高脂饮食（HFD）12 周，成功建立了 AS 小鼠模型。之后，对小鼠进行组织学分析，通过苏木精 - 伊红（HE）染色观察主动脉病理变化，油红 O 染色评估脂质沉积情况。在细胞实验方面，用氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）处理小鼠原代主动脉内皮细胞（MAECs），模拟 AS 的体外环境。同时，利用 Mitosox 染色检测线粒体活性氧（mtROS）表达，ELISA 测定氧化型线粒体 DNA（ox-mtDNA）含量和血清炎症细胞因子（IL-1β、IL-18）水平，采用蛋白质免疫印迹法（Western blot）检测焦亡相关蛋白（GSDMD-NT、NLRP3、ASC、cleaved-caspase-1）的表达。
下面来看具体的研究结果：
- BAM15 减轻 AS 小鼠模型的病变：研究人员用高脂饮食诱导 ApoE-/-小鼠患上 AS，结果发现，与正常饮食的小鼠相比，高脂饮食组小鼠的血管壁变得凹凸不平，出现了明显的动脉粥样硬化斑块，这一结果通过 HE 染色清晰可见。油红 O 染色也显示，高脂饮食组小鼠的脂质沉积情况更加严重。同时，Mitosox 染色表明，高脂饮食组小鼠的 mtROS 水平显著升高，ELISA 检测发现其 ox-mtDNA 含量也有所增加。而给予 BAM15（5 mg/kg/ 天，皮下注射）治疗后，小鼠的动脉粥样硬化斑块形成减少，脂质沉积减轻，炎症反应得到缓解，mtROS 表达和 ox-mtDNA 含量也明显降低。这说明 BAM15 能够有效减轻 AS 小鼠模型的病变程度。
- BAM15 抑制内皮细胞焦亡：无论是在体内实验还是体外实验中，研究人员都发现 BAM15 能够显著抑制 NLRP3 炎症小体的激活。当 NLRP3 炎症小体被抑制后，内皮细胞的焦亡现象也随之减少。这表明 BAM15 可以通过抑制 NLRP3 炎症小体的激活，来抑制内皮细胞焦亡。
- NLRP3/ASC/caspase-1 信号通路的关键作用：为了进一步验证 NLRP3 炎症小体在 BAM15 发挥作用过程中的重要性，研究人员使用 Nigericin 激活 NLRP3/ASC/caspase-1 信号通路。结果发现，Nigericin 的处理部分逆转了 BAM15 的保护作用。这充分说明了抑制 NLRP3 炎症小体对于抑制内皮细胞焦亡至关重要，也突出了 NLRP3/ASC/caspase-1 信号通路在 BAM15 发挥抗 AS 作用中的关键地位。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：BAM15 可以通过减少 mtROS 的产生和 ox-mtDNA 的释放，抑制 NLRP3/ASC/caspase-1 信号通路，从而有效抑制内皮细胞焦亡，减轻动脉粥样硬化。这一研究成果意义重大，它揭示了 BAM15 在调节内皮细胞焦亡和减轻 AS 方面的重要作用，为动脉粥样硬化的治疗提供了新的潜在治疗靶点和理论依据。未来，有望基于这一研究成果开发出更有效的治疗心血管疾病的药物或治疗方案，为广大心血管疾病患者带来新的希望。
