综述：血管生成素样蛋白抑制剂：治疗家族性高胆固醇血症和致动脉粥样硬化性血脂异常的新希望

（编辑推荐）本综述系统阐述了血管生成素样蛋白（ANGPTLs）家族在脂代谢调控中的核心作用，尤其聚焦ANGPTL3/4/8通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）影响甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）代谢的机制。基于遗传学证据，靶向抑制这些蛋白可成为家族性高胆固醇血症（FH）和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的突破性治疗策略，为LDL受体（LDLR）非依赖途径的降脂药物开发提供新方向。

　　

ANGPTL蛋白家族：脂代谢调控的新靶点
ANGPTLs家族包含8个结构类似血管生成素（angiopoietin）的分泌型糖蛋白，其中ANGPTL3/4/8因具有独特的脂代谢调控功能成为研究热点。这些蛋白通过N端卷曲螺旋结构域抑制LPL活性，从而调控富含TG的脂蛋白（TGRLs）分解代谢。值得注意的是，ANGPTL8作为"代谢开关"，能与ANGPTL3/4形成异源二聚体，在餐后状态下协同抑制LPL活性。

从基因缺陷到治疗启示
KK/San小鼠模型首次揭示ANGPTL3缺陷导致显著低脂血症的现象。人类遗传学研究证实，ANGPTL3功能缺失突变携带者的血浆LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和TG水平同步降低，且ASCVD风险下降40%。类似地，ANGPTL4功能缺失变异与TG降低28%相关。这些发现为开发靶向抑制剂提供了遗传学基础。

分子机制解析
肝脏合成的ANGPTL3通过双重机制调控脂代谢：N端结构域直接抑制LPL和内皮脂肪酶（EL），而C端纤维蛋白原样结构域参与极低密度脂蛋白（VLDL）分泌调控。ANGPTL4则在脂肪组织中响应禁食状态上调，通过组织特异性方式抑制LPL。最新研究发现，胰岛素通过转录因子FoxO1调控ANGPTL8表达，揭示其作为营养状态传感器的角色。

临床转化前景
针对HoFH患者的临床试验显示，ANGPTL3单抗（evinacumab）可使LDL-C降低49%，突破现有LDLR依赖疗法的局限。小分子抑制剂如ANGPTL4反义寡核苷酸（ASO）在降低TG方面也展现潜力。值得注意的是，联合抑制ANGPTL3/8可能比单一靶点更有效调节餐后脂血症。

未来挑战
尽管前景广阔，ANGPTL抑制剂的长期安全性仍需验证，特别是对血管生成和糖代谢的潜在影响。转录调控研究发现，肝X受体（LXR）和HNF1α等因子可上调ANGPTL3表达，这为开发小分子调节剂提供了新思路。随着更多临床数据的积累，这类药物有望成为继PCSK9抑制剂后新一代降脂利器。