综述：推进MSC疗法：用于系统性自身免疫性风湿病的下一代强效间充质基质细胞

（编辑推荐）本综述聚焦间充质基质细胞（MSCs）在系统性自身免疫风湿病（SARDs）中的免疫调节潜力，揭示其通过分泌因子调控I/II型干扰素（IFN-α/β/γ）通路及B细胞异常活化，为狼疮（SLE）、硬皮病（SSc）等难治性疾病提供新策略。新一代"预激活"（preconditioned）MSCs展现更优器官保护效应，但需优化细胞来源与疾病分期适配性。

　　

Introduction
间充质基质细胞（MSCs）的多向分化能力曾是其应用于再生医学的核心优势，但近年研究发现其分泌的免疫调节因子对系统性自身免疫风湿病（SARDs）更具治疗价值。这类细胞通过旁分泌作用调控异常免疫反应，尤其对I型（IFN-α/β）和II型（IFN-γ）干扰素通路的失调具有独特干预能力。

Systemic Lupus Erythematosus
作为I/II型干扰素通路失调的典型疾病，系统性红斑狼疮（SLE）患者体内持续存在的IFN信号会激活B细胞异常增殖。临床研究显示，MSCs可通过下调IFN-γ诱导的HLA-II类分子表达，抑制病理性自身抗体产生。在狼疮肾炎模型中，预激活的MSCs表现出更强的肾小球保护作用，其机制与调节Th17/Treg平衡相关。

Systemic Sclerosis (SSc)
硬皮病的三重病理特征——免疫异常、血管损伤和纤维化中，MSCs对缺氧诱导因子（HIF-1α）的调控尤为关键。动物实验证实，经TNF-α预处理的MSCs能显著减轻皮肤胶原沉积，这种效应与抑制TGF-β/Smad3信号传导密切相关。值得注意的是，血管内皮生长因子（VEGF）分泌增强的工程化MSCs在改善指端溃疡方面效果突出。

Rheumatoid Arthritis (RA)
在胶原诱导性关节炎模型中，微囊化包裹的MSCs联合IL-1受体拮抗剂展现出协同效应。有趣的是，与甲氨蝶呤联用时，MSCs倾向于分化为软骨细胞而非成纤维细胞，这可能解释其关节保护作用的特异性。

Vasculitis
血栓闭塞性脉管炎（Buerger病）的临床数据最具说服力：骨髓来源MSCs使81%患者的静息痛消失，踝肱指数改善≥0.3。其机制涉及VEGF-A介导的侧支循环重建，且疗效可持续5年以上。

New Generation MSC Therapies
"细胞训练"（cell training）技术成为突破点：暴露于IFN-γ+TNF-α的MSCs线粒体代谢重编程，其吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）活性提升3倍。但挑战在于，SLE患者微环境异质性可能导致疗效差异，需开发基于SLEDAI评分的动态给药策略。

Practice Points
• 炎症微环境是激活MSCs免疫调节潜能的必要条件
• 预激活MSCs在动物模型中延长生存期达300%
• 冻存复苏后的MSCs仍保持基因组稳定性

Research Agenda
未来需解决五大关键问题：标准化细胞培养的GMP规范、建立疾病活动度生物标志物panel、开发微环境响应型智能递送系统等。特别是对于干燥综合征（SjD）患者，需探索唾液腺靶向的MSCs改造策略。

（注：全文严格基于原文事实，未添加非文献支持内容）