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这篇综述聚焦先进微针（MNs）在临床医学中的应用。详细介绍了 MNs 的设计机制、材料和制造方法的选择，阐述其在多系统疾病检测和治疗中的应用、临床试验及商业化进展，分析优劣势，展望未来发展，为相关研究提供全面参考。
1. 引言
在疾病治疗过程中，当前主要的药物递送途径存在诸多问题。例如，静脉（IV）、肌肉（IM）等全身治疗方式面临药物生物利用度低、治疗效率低和全身毒性风险等问题；口服给药受胃肠道环境限制，影响药物靶向递送；鼻内和口腔黏膜给药易受多种因素干扰疗效 。现有的疾病诊断方法，如采血、组织活检等，会给患者带来不适和恐惧，且医疗成本高昂。
微针（MNs）是一种长度在几十到几千微米的创新工具，它能穿透皮肤和其他组织（如黏膜、角膜），却不接触毛细血管或神经末梢，为侵入性经皮治疗提供了微创、无痛的平台。一些 MNs 已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于化妆品和药物、疫苗的表皮递送。MNs 不仅能递送多种药物，还可用于生物传感，甚至能构建便携式闭环系统实现实时疾病控制。不过，目前多数 MNs 尚未进入临床试验阶段。本文将全面探讨 MNs 技术，分析其临床应用的潜力与挑战。
2. 微针结构的设计机制
MN 贴片由微小的针和基底组成，可由多种材料制成，结构设计多样。根据治疗和检测需求，MNs 大致分为实心微针（SMN）、空心微针（HMN）、涂层微针（CMN）、可溶解微针（DMN）和多孔微针（PMN）。这些分类可从药物传输方式理解，如 SMN 采用插入 - 移除 - 涂抹模式，HMN 采用插入 - 注射 - 释放模式，DMN 和 CMN 采用插入 - 溶解 - 释放模式 。MN 的尺寸可根据具体需求定制，随着应用需求增加，MNs 的类型出现交叉，还融入了仿生设计等优化手段。
2.1 实心微针
SMN 通常用于在涂抹外用乳膏或透皮贴片前，在表皮创建短通道，以增强药物向真皮的递送。不过，由于其功能有限、生物相容性差、易引发组织感染，近年来在生物医学应用中使用较少。但在整容手术领域，SMN 可通过诱导皮肤微小伤口的愈合级联反应，达到嫩肤和治疗疤痕的效果，这在动物模型和人体组织体外检测中得到了证实。
2.2 空心微针
HMN 因其尖端内部的空心结构，可用于直接抽取体液或向组织注射溶液。将 HMN 连接到真空吸盘，按压动作按钮时可通过其空心结构抽取血液，进而通过连接的电化学生物传感器测量血糖。HMN 不仅在微创局部直接药物递送方面取得进展，还为递送水溶性差、皮肤渗透性差的药物提供了新途径。与传统注射器相比，HMN 显著减轻了疼痛和感染风险，具有更大的临床转化潜力。
2.3 涂层微针
CMN 结构复杂，常被用于构建集成多功能平台，用于检测或治疗。通过 Langmuir - Blodgett（LB）涂层技术，可在载药 MN 表面涂覆抗菌纳米颗粒，防止微小伤口感染的同时不降低载药量；在工作电极（WE）表面涂覆响应性膨胀材料，可使 MN 传感器准确测量间质液（ISF）中的葡萄糖浓度。涂层设计增加了 MNs 的功能和应用前景。
2.4 可溶解微针
多数 SMN 或 HMN 由不可溶解材料制成，存在断针后引发局部炎症的风险，因此 DMN 应运而生。用于治疗时，可将可溶解药物直接制成 DMN，也常使用可降解辅料包裹药物，以满足机械强度、药物稳定性和释放时间等需求。此外，还出现了响应不同生化或物理信号（如温度、pH、活性氧（ROS）、葡萄糖、磁性、电、光）的响应性 DMN，实现按需药物递送，提高治疗效果，减少药物损失和副作用。
2.5 多孔微针
多孔设计使 MN 与组织和体液的接触面积更大，能实现更灵敏的响应和单位时间内更多的药物释放。但涂层不均匀或材料选择不同可能导致药物释放速率变化，影响治疗效果。研究人员利用 PMN 的毛细管作用，制造出可快速提取组织液进行测量的便携式连续葡萄糖监测传感器；通过在 MNs 中引入多孔反蛋白石（IO）光子晶体（PC）结构，增加了药物负载量；利用负载细胞外囊泡的 PMN，实现了细胞外囊泡向脊髓的持续递送，并保证其长期活性。
3. 微针材料的选择机制
不同的应用需求决定了 MNs 的设计和原材料选择。例如，SMN 和 HMN 需要坚硬的不溶性材料，如金属、硅、玻璃、陶瓷和不可降解聚合物；DMN 则需使用生物相容性好、低毒、机械强度高且不影响封装药物疗效和安全性的材料，越来越多的可生物降解材料，如可降解聚合物、水凝胶和天然生物材料被应用于 DMN 的制造。但部分材料（如含碳水化合物的材料）在制备、储存和使用过程中易吸潮，导致硬度降低和药物变质。以下是一些常见的微针材料及其特点：
| 材料 | 优点 | 缺点 | 应用 |
|---|
| 金属 | 良好的延展性、易制造、高导电性、高机械强度 | 成本高、有在皮下断裂风险、生物相容性差 | SMN、HMN |
| 玻璃 | 高机械强度 | 成本高、有在皮下断裂风险、生物相容性差 | HMN |
| 硅 | 高机械强度 | 成本高、有在皮下断裂风险、生物相容性差 | SMN、HMN |
| 碳 | 高机械强度、高耐久性、良好的导电性、良好的光热 / 电热转换能力 | 成本高、生物相容性差 | SMN、CMN |
| 陶瓷 | 高机械强度 | 成本高、有在皮下断裂风险、生物相容性差、药物释放效率低 | SMN、PMN |
| 可降解聚合物 | 良好的生物相容性、可调节孔隙率、良好的延展性、良好的溶解性、可膨胀性 | 机械强度低 | CMN、PMN |
| 不可降解聚合物 | 高机械强度 | 不可生物降解 | SMN、CMN、PMN |
3.1 金属
金属 MNs 因其足够的硬度，常用于创建组织表面通道或组织活检采样。不锈钢（SS）是制造外科植入物、医疗设备等的常用材料，其他金属如铝（Al）、铂（Pt）、钛（Ti）等也常用于 MNs 的制造。随着检测 MNs 的发展，金属 MNs 凭借其优越的物理性能和稳定的化学性质，在传感应用中发挥作用。然而，金属 MNs 不可降解，生物相容性差，可能导致局部炎症，且使用后需从皮肤移除丢弃，多数产品不可重复使用，成本高且可能污染生态系统。
3.2 无机非金属材料
用于制造 MNs 的无机非金属材料包括硅（Si）、硅基化合物、碳、碳纳米管（CNTs）、陶瓷、玻璃等。Si 易于制造和成型，在临床应用中广泛使用，也是最早用于制造 MNs 的材料。陶瓷和玻璃的机械强度优于 Si，生物医学陶瓷常分为惰性、活性和可吸收三类，如磷酸钙化合物、硫酸钙（CaS）等常用于 MN 生产。这些无机非金属材料满足高机械强度要求，化学和热稳定性优于聚合物，易于储存，但和金属一样，它们质地脆，在组织中易断裂。
3.3 聚合物
聚合物因易于成型、成本低、材料种类丰富、生物相容性好，适合大规模生产 MNs。透明质酸钠（HA）和羧甲基纤维素钠（CMC - Na）是制造 DMN 最常用的材料，已被 FDA 批准用于肠胃外药物产品。此外，常用的聚合物还有聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。一些不可生物降解的聚合物，如聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等也用于制造 SMN、CMN 和 HMN。通过调整聚合物的浓度、分子量、交联度以及 MNs 自身的孔隙率、降解率和溶胀性能，可调节 MNs 的机械性能和药物释放行为。电活性生物材料，如聚吡咯（PPy）、聚（3,4 - 乙撑二氧噻吩）（PEDOT）等，因其低成本、优异的电学和光学性能，被用作 MN 生物传感器电极的涂层。研究人员还常将聚合物与制备好的纳米颗粒结合，制造水凝胶用于多功能 MNs 的制备。
4. 微针制造方法的选择机制
MN 制造技术不断发展，从传统机械工艺向先进的添加和混合技术转变，以满足结构复杂性、多功能性和可扩展生产的需求。传统方法如注射成型和溶剂浇铸，因其简单和成本效益，仍是基础制造方法；新兴方法如 3D 打印和滚动 MN 生成的元微流体系统（MMMs），实现了前所未有的精度和功能集成。
| 方法 | MN 类型 | 材料 | 原理 | 优点 | 缺点 | 应用场景 |
|---|
| 注射成型 | 实心、空心 | 聚合物（PDMS、PMMA）、金属（不锈钢） | 将熔融材料注入模具，冷却后脱模 | 高通量、低成本 | 材料兼容性有限、无法创建复杂结构 | 大规模生产用于透皮给药或采血的基础 MNs |
| 溶剂浇铸 | 可溶解、涂层 | 可生物降解聚合物（PLGA、PVP）、糖类（麦芽糖） | 将载药聚合物溶液浇铸到模具中干燥 | 可生物降解、无痛递送、与热敏药物兼容 | 机械强度低、有溶剂残留风险 | 一次性使用的 MNs，用于疫苗或化妆品 |
| 激光加工 | 空心、多孔 | 硅、金属、陶瓷 | 飞秒激光烧蚀材料以创建精确通道或尖端 | 高精度、内壁光滑 | 能耗高、设备昂贵 | 先进药物递送系统的微通道制造 |
| 深反应离子蚀刻（DRIE） | 尖锐尖端、空心 | 硅、玻璃 | 基于等离子体的蚀刻在硅片中创建高深宽比结构 | 超高精度、与传感器兼容 | 硅脆、可扩展性有限 | 需要极高精度的生物医学设备原型开发 |
| 3D 打印和飞秒激光 | 空心 | 聚合物（PLA）、陶瓷 | 3D 打印结构后用激光钻孔形成微通道 | 集成空心通道、双药负载能力 | 需要后处理、设备成本高 | 结合药物递送和传感的多功能设备 |
| 数字光处理（DLP）3D 打印与原位直接激光写入（esDLW） | 空心 | DLP：Clear Microfluidics Resin V7.0a；esDLW：IP - Q 光刻胶 | 结合 DLP 制造毛细管和 esDLW 在毛细管尖端打印 HMNs | 高精度空心结构、支持高宽比和密集阵列 | 需要双 3D 打印技术、工艺复杂、设备成本高、单针打印时间长 | 生物医学显微注射（如干细胞治疗、基因治疗）、芯片实验室系统和分布式流体递送（如脑组织药物递送） |
| 滚动 MNs（RMNs）生成多结构模板 | 多功能（药物 / 传感） | 丝素蛋白 | 滚动 MNs 通过真空干燥在 PDMS 模具中创建 3D 微流体通道 | 多功能性（药物递送和传感） | 限于 PDMS、对齐敏感性高、多层结构需要高精度对齐 | 伤口管理诊断设备的连续生产 |
| 双光子聚合（2PP） | 定制 3D 结构 | 光固化树脂（SU - 8）、可生物降解聚合物（PEGDA） | 激光诱导聚合逐层构建复杂 3D 结构 | 纳米级精度、复杂设计 | 通量低、需要验证细胞毒性树脂 | 个性化医疗设备和芯片实验室系统 |
| 直接墨水书写（DIW） | 多孔 | 聚合物溶液 | 通过喷嘴挤出粘性墨水进行复杂图案沉积 | 复杂图案、多材料打印 | 墨水配方复杂、打印速度慢 | 柔性电子和生物活性涂层 |
| 气溶胶喷射打印（AJP） | 可溶解 | 聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、海藻糖、甘油 | 将 PVP、海藻糖和甘油的水性配方超声雾化后逐层沉积在硅基板上 | 适合生物制药的温和加工条件、高分辨率、快速制造 | 喷嘴堵塞和材料堆积需要频繁手动清洁、过喷影响结构均匀性、大规模生产可扩展性有限 | 生物制剂（如肽、蛋白质、疫苗）的透皮递送、糖尿病管理和个性化医疗 |
| 拉伸光刻 | 超高纵横比（UHAR）空心 | 硅、聚合物 | 连续拉伸技术制造高纵横比的 HMNs | 深部组织穿透能力（>3mm） | 限于特定材料、对齐复杂 | 需要深部组织访问的生物医学设备 |
| 纳米压印光刻（NIL） | 纳米结构、高密度 | 水凝胶、PDMS、金属 | 在压力下使用模具复制纳米结构 | 高分辨率图案（50nm）、低成本 | 模具磨损、材料兼容性有限 | 抗菌贴片和高分辨率药物递送系统 |
| 热压印 | 多孔 | GelMA、聚合物 | 通过加热和压力将图案从母模转移到聚合物基板上 | 成本效益高的均匀阵列、适用于研究应用 | 高温材料限制 | MN 阵列的研究规模生产 |
| 磁化诱导自组装 | 可调 MN 形态 | 银包覆镍（Ag@Ni）纳米颗粒、PDMS、Ecoflex | 动态磁场使 PDMS / 聚合物基质中的磁性颗粒排列形成自组装 MN 结构 | 通过磁场控制可调节形态、高灵敏度和快速响应、适用于可穿戴设备的柔性和生物相容性 | 限于用于自组装的磁性材料、制造过程中需要精确的磁场控制、重复应力下磁性结构的长期稳定性 | 用于医疗保健监测（如脉搏、握力、呼吸）的可穿戴压力传感器、人机界面和软机器人 |
传统技术注重高通量生产，但存在固有局限性，如注射成型难以处理复杂几何形状和热敏生物材料，激光加工设备昂贵且能耗高。现代方法强调多功能性和材料多样性，如 2PP 实现了可生物降解 MNs 的纳米级分辨率，支持个性化药物递送和组织工程。混合策略，如 3D 打印与飞秒激光后处理相结合，克服了传统方法的几何限制，集成了空心微通道。MN 制造的挑战主要围绕模具精度和材料均匀性，3D 打印通过消除对物理模具的依赖，成为解决这些挑战的变革性方案，如 DLP 技术可直接制造具有可定制几何形状的 MNs，支持多材料打印，确保活性药物成分（APIs）在可生物降解基质中的均匀分布。MN 制造的发展趋势是向个性化和精准医学迈进，机器学习算法将优化 MN 几何形状，生物可降解材料将减少环境影响，纳米技术、人工智能驱动的设计和可持续制造的协同作用将为 MNs 在全球医疗保健领域带来新的可能性。
5. 微针辅助检测在临床应用中的进展
常见检测方法存在耗时、成本高、患者依从性差等问题，因此需要开发便携式、实时检测设备。微针在检测领域具有重要应用价值，通过与真空装置连接，可实现连续采样和多种生物标志物检测。研究发现，通过微针采集的间质液（ISF）含有多种分析物，与血浆或水泡液（SBF）有相似的分子特征，可用于疾病监测和诊断。近年来，纳米材料和传感技术的融入，使基于微针的生物传感测量平台更加灵敏和高效。
5.1 疾病的诊断和监测
疾病的诊断和监测对治疗和预后至关重要。例如，GelMA - AA MN 贴片可测量肿瘤标志物，用于乳腺癌早期检测；代谢综合征疾病的相关研究发现，通过微针采集的 ISF 中的代谢物变化可提前反映疾病状态；MN 系统还可快速检测与鼻咽癌相关的 EBV 游离 DNA；对于黑色素瘤，微针采样可检测相关标志物；慢性肾脏病患者可通过电化学传感 MN 阵列贴片同时监测多种生物标志物，改善疾病管理；在糖尿病监测方面，多种基于微针的葡萄糖监测设备不断涌现，基于不同传感技术实现对葡萄糖的定性和定量分析。
5.2 其他生化信号的检测
电解质失衡和酸碱失衡会对身体产生不良影响。基于扩展栅效应晶体管（EGFET）的微针传感器可用于离子浓度分析，且灵敏度高、检测限低；多功能微针贴片可实时检测伤口液的 pH 值，同时释放抗菌纳米颗粒治疗感染；电化学或荧光传感微针还可用于检测 ROS、甘氨酸、ATP、皮质醇等生化信号；通过微针采集 ISF 中的蛋白质，虽存在检测准确性问题，但新型荧光标记和结构设计可提高检测限。
5.3 多重生物标志物的监测
集成光子晶体（PhC）条形码的微针可根据光谱特征区分不同生物标志物，并根据荧光强度辨别其水平。研究人员通过添加荧光标记探针，成功检测多种生物标志物；还开发了具有不同传感部分的编码结构色 MN 贴片，可同时检测 pH、葡萄糖和组胺等；此外，将比色传感试剂直接注入皮下，可实现多种健康相关生化标志物的体内外同时监测，结果可通过肉眼或相机读取。
5.4 药物浓度的检测
通过在微针上涂覆特定酶，可检测皮下 ISF 中的药物浓度，如检测青霉素、左旋多巴（L - Dopa）等。体内药物浓度监测对优化个体剂量、监测药物使用情况至关重要，微针传感器为实现这一目标提供了有效手段。
5.5 生理指标的便携式监测
生理指标如肌电图（EMG）、心电图（ECG）和脑电图（EEG）信号与身体生理状态密切相关。微针能穿透皮肤角质层，有助于这些信号的采集。例如，柔性微针电极阵列可记录面部 EMG 信号，具有良好的信噪比和操作灵活性；仿生微针贴片
