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破骨细胞过度活跃会导致骨丢失，引发多种骨相关疾病。研究人员探究 PEX5 在破骨细胞生成中的作用，发现 PEX5 表达下降会促进破骨细胞生成，而重组 PEX5 蛋白（rpPEX5）能抑制其分化和骨吸收，这为骨疾病治疗提供了新方向。
在人体的微观世界里，骨骼并非一成不变，而是时刻进行着新陈代谢。成骨细胞负责构建新的骨组织，破骨细胞则 “兢兢业业” 地分解老旧的骨组织，二者的动态平衡维持着骨骼的健康与坚固。然而，一旦破骨细胞过于活跃，这种平衡就会被打破，骨量不断流失，骨质疏松症、类风湿关节炎等多种骨相关疾病便会找上门来，严重影响人们的生活质量。
破骨细胞的分化过程受到多种因素的精细调控，其中巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL）发挥着关键作用。它们促使单核前体细胞融合，形成多核的破骨细胞，从而执行骨吸收的功能。在这个复杂的调控网络中，有一个关键的转录调节因子 —— 活化 T 细胞核因子细胞质 1（NFATc11），它对于破骨细胞的生成不可或缺。没有它，破骨细胞的分化就会受到阻碍；而持续的 NFATc1 表达，甚至能在没有 RANKL 的情况下驱动破骨细胞形成。
过氧化物酶体，这个小小的细胞器在细胞的代谢活动中扮演着重要角色，它参与脂质代谢、氧化还原平衡的维持，既是活性氧（ROS）的产生地，也是其解毒场所。过氧化物酶体的正常运作依赖于一组超过 32 种的过氧化物酶体生物发生因子（PEX）蛋白，它们由 Pex 基因编码。当 Pex 基因出现突变或缺陷时，就会引发严重的过氧化物酶体生物发生障碍，比如泽尔韦格综合征（Zellweger syndrome）。这种疾病不仅会导致神经系统、肝脏、肾脏等多系统出现问题，还会影响骨骼发育，患者常常出现生长迟缓、颅面畸形以及骨骼发育延迟等症状。
在众多 PEX 蛋白中，PEX5 作为过氧化物酶体靶向信号 1（PTS1）受体，不仅在过氧化物酶体蛋白的转运、ROS 解毒和氧化还原稳态调节中发挥着关键作用，近年来的研究还发现它参与线粒体动力学、细胞凋亡、氧化应激反应以及自噬介导的能量调节等多个重要过程。然而，尽管泽尔韦格综合征与骨骼异常密切相关，但 PEX5 在骨骼稳态中的具体作用却一直是个谜。鉴于过氧化物酶体功能障碍与代谢紊乱、氧化应激紧密相连，而这两个因素又显著影响破骨细胞的活性，因此，探究 PEX5 在破骨细胞生成和骨代谢中的作用迫在眉睫。
为了解开这个谜团，韩国圆光大学（Wonkwang University）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》上，为我们揭示了 PEX5 在骨代谢领域的全新角色。
研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，利用 RNA 干扰（RNAi）技术，通过小干扰 RNA（siRNA）沉默骨髓来源的巨噬细胞（BMMs）中的 PEX5 基因，以此探究 PEX5 表达降低对破骨细胞分化的影响；同时，使用重组 PEX5 蛋白（rpPEX5）处理细胞，观察其对破骨细胞生成和功能的作用。在分子水平检测上，运用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）和蛋白质免疫印迹法（Western blot）分别检测相关基因和蛋白的表达水平。在动物实验中，构建脂多糖（LPS）诱导的颅骨骨丢失模型，评估 rpPEX5 在体内对骨代谢的影响。
PEX5 表达与破骨细胞生成的关系
研究发现，在 RANKL 诱导的破骨细胞生成过程中，PEX5 的表达显著下调。为了进一步明确 PEX5 在破骨细胞分化中的作用，研究人员通过 siRNA 沉默 BMMs 中的 PEX5 基因。结果显示，PEX5 表达的降低促进了破骨细胞的生成，这一结果通过抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色、F - 肌动蛋白环形成实验以及骨吸收实验得以证实。同时，qRT-PCR 和 Western blot 分析表明，PEX5 的缺失会导致 c-Fos、NFATc1 以及破骨细胞特异性基因的表达增加。这表明，PEX5 的下调能够促进破骨细胞的分化和功能发挥。
PEX5 对相关信号通路的影响
破骨细胞的分化和功能受到多条信号通路的调控。研究人员发现，PEX5 的缺失增强了 RANKL 诱导的 Akt、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子 κB 抑制蛋白 α（IκBα）以及钙离子依赖通路的激活，这些通路的激活加速了破骨细胞的成熟。这意味着，PEX5 可能通过调节这些信号通路，在破骨细胞生成过程中发挥重要的调控作用。
rpPEX5 对破骨细胞生成和骨吸收的影响
与 PEX5 缺失的情况相反，rpPEX5 处理有效地抑制了破骨细胞的分化和骨吸收。通过下调 NFATc1 的表达，rpPEX5 减弱了 RANKL 介导的信号传导，从而阻碍了破骨细胞的生成和功能。这表明，外源性补充 rpPEX5 可以抑制破骨细胞的活性，为治疗骨吸收相关疾病提供了潜在的治疗策略。
rpPEX5 在体内对骨代谢的影响
在 LPS 诱导的颅骨骨丢失小鼠模型中，研究人员发现，给予 rpPEX5 能够减轻骨丢失，保护骨结构，并降低破骨细胞的活性。这一结果进一步证实了 rpPEX5 在体内具有抑制骨吸收、保护骨骼的作用，为其临床应用提供了有力的证据。
综上所述，本研究揭示了 PEX5 作为破骨细胞生成的新型负调控因子的重要作用。PEX5 能够抑制破骨细胞的分化和骨吸收，而 rpPEX5 在体内外均表现出显著的抗骨吸收效果，为治疗与破骨细胞过度活跃相关的骨疾病，如骨质疏松症等，提供了新的潜在治疗靶点和策略。此外，研究还发现 PEX5 可能具有细胞外功能，这一发现为后续研究开辟了新的方向，有望进一步揭示骨代谢的调控机制，推动骨疾病治疗领域的发展。然而，目前对于 PEX5 发挥细胞外功能的具体机制尚不清楚，未来需要更多的研究来深入探索，以充分挖掘 PEX5 在骨代谢领域的潜在价值，为改善人类骨骼健康带来更多的希望。
