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为解决实体肿瘤化疗中脱靶副作用和肿瘤微环境异质性限制临床疗效的问题，研究人员开发超声激活的无载体纳米前药（PBSN38-OSs）。研究发现其能产生 ROS，释放活性 SN38，抑制肿瘤，且生物相容性好，有望用于临床。
在癌症治疗的领域中，化疗一直占据着重要地位。然而，传统化疗药物就像一把 “双刃剑”，在对抗肿瘤的同时，也带来了诸多严重的副作用。例如，阿霉素、紫杉醇和伊立替康等化疗药，会引发心脏毒性、肝肾功能损伤、中性粒细胞减少和贫血等问题，这主要是因为它们在体内的非靶向分布。为了降低化疗药物的全身毒性，提高治疗效果，科研人员尝试了多种方法，像修饰亲水性生物相容性辅料、添加活性靶向配体以及开发肿瘤敏感的前药系统等。但这些方法仍然存在不少难题，比如聚乙二醇化纳米药物会出现加速血液清除效应，活性靶向策略和前药系统受肿瘤微环境异质性的影响，纳米载体的生物安全性存疑，药物载量低以及纳米药物制备方法复杂等。
面对这些困境，浙江中医药大学的研究人员决心寻找新的解决方案，他们开展了一项关于超声激活的无载体纳米前药的研究。最终发现，他们开发的纳米前药（PBSN38-OSs）在超声照射下，能有效产生大量活性氧（ROS），触发前药释放活性物质 SN38，诱导癌细胞凋亡，显著抑制肿瘤生长，并且展现出良好的生物相容性。这一研究成果发表在《Bioactive Materials》上，为实体肿瘤的靶向化疗带来了新的希望。
研究人员为开展这项研究，主要运用了以下关键技术方法：一是分子动力学模拟和分子对接技术，用于筛选有机声敏剂（OSs）并研究其与前药 PBSN38 的相互作用；二是纳米沉淀法，制备无载体纳米前药 PBSN38-OSs；三是多种检测技术，如动态光散射（DLS）、透射电子显微镜（TEM）、高效液相色谱（HPLC）、流式细胞术、免疫荧光染色等，对纳米前药的物理性质、细胞内 ROS 产生、DNA 损伤、线粒体膜电位变化、细胞毒性、细胞凋亡以及体内抗肿瘤效果和生物相容性进行全面检测 。
构建 OSs 库与计算机辅助分子模拟
研究人员构建了包含 43 种 OSs 的库，涵盖卟啉（PP）、酞菁（PC）、呫吨（XT）、吩噻嗪（PT）、氟喹诺酮抗生素（FA）化合物及其他小分子。基于结合能、ROS 生成效率、市场可及性和临床转化制造潜力等原则，筛选出 6 种 OSs（PP/11、PC/4、XT/3、PT/3、FA/2、O/7）。通过分子模拟发现，这些 OSs 与 PBSN38 可能通过芳香 π-π 堆积和疏水相互作用形成自组装纳米颗粒。
无载体前药的制备与表征
采用一步纳米沉淀法制备 PBSN38-OSs，其粒径在 120 - 169nm 之间，zeta 电位为 -11 - -21mV，药物载量较高（39.1% - 67.1%）。在水中和 PBS 缓冲液中储存 72h 后，粒径和 zeta 电位无明显变化，在含 10% 血清的培养基中也能保持稳定。紫外 - 可见光谱分析表明，PBSN38 与 OSs 成功形成了纳米结构。
PBSN38-OSs 的体外细胞毒性筛选
研究发现，所选 OSs 在超声照射下均能产生大量 ROS，PBSN38-OSs 的 ROS 生成效率显著高于对照组。CCK8 实验显示，单独的 PBSN38 对肿瘤细胞增殖抑制有限，但与超声联合使用时，PBSN38-OSs 对 CT26 细胞的抑制作用显著增强。进一步研究表明，PBSN38-OSs 在超声照射下可诱导细胞内 ROS 大量生成，导致线粒体损伤、DNA 双链断裂，进而促进细胞凋亡，显示出良好的体外抗肿瘤潜力。
PBSN38-OSs 的生物相容性筛选
体内实验显示，健康和荷瘤小鼠血浆中的低 ROS 水平不足以激活 PBSN38 释放毒性化疗药物。PBSN38-OSs 的溶血率较低（1% - 10%），部分纳米前药组的血液学、肝肾功能指标在正常范围内，且主要器官无明显组织病理学损伤。筛选出 PBSN38-PC/4、PBSN38-XT/3、PBSN38-FA/2 和 PBSN38-O/7，表明它们具有较低的毒副作用，适合进一步体内研究。
PBSN38-OSs 的体内抗癌效果筛选
药代动力学研究表明，PBSN38-OSs 的循环半衰期长于伊立替康（CPT11），且在肿瘤部位有高效积累。在 CT26、HepG2 和 BxPC3 肿瘤模型中，PBSN38-OSs 在超声照射下显著抑制肿瘤生长，效果优于 CPT11 等传统化疗药物。组织学检查和免疫荧光分析显示，治疗组肿瘤细胞凋亡增加，增殖减少。此外，PBSN38-OSs 在治疗过程中对小鼠体重影响较小，生物安全性优于临床使用的纳米药物。
研究通过构建超声激活的无载体纳米前药体系，筛选出具有高效抗肿瘤活性和良好生物相容性的纳米前药 PBSN38-XT/3 和 PBSN38-O/7。该研究为实体肿瘤的靶向化疗提供了新的策略和潜在的临床转化纳米药物，其基于计算机辅助模拟和结合能计算的筛选策略，也为优化前药 - OS 组装纳米制剂和先进药物递送系统提供了理论基础，有望推动纳米医学在肿瘤治疗领域的发展和应用。
