类风湿关节炎中的血管生成
类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，全球患病人数呈上升趋势，它会导致关节残疾和增加心血管疾病风险。RA 中的病理血管生成具有异常血管形态、内皮祖细胞（EPCs）和内皮细胞（ECs）表型异常、血管屏障部分破坏、血管通透性增加和血管灌注不足等特征。
正常生理条件下，血管生成是一个精细调控的过程，但在 RA 中，这一过程失调。RA 的病因复杂，遗传和非遗传因素共同作用，可引发无症状滑膜炎，进而发展为具有血管生成和炎症细胞浸润的血管翳，侵蚀关节软骨和骨。
在 RA 关节中，滑膜的血管层在炎症和缺氧环境下，经历炎症期和血管生成期。炎症期，巨噬细胞和滑膜细胞等产生大量炎症细胞因子和促血管生成因子，引发血管生成；血管生成期，炎症细胞浸润，促进 ECs 增殖、迁移，形成侵袭性血管翳，加剧炎症和关节破坏。
2.1 异常血管形态
健康滑膜的血管层有规律分布，血管直径和密度稳定。而 RA 关节滑膜的血管数量增多且形态异常，在影像学检查中表现明显，如多普勒超声和关节镜下可见血管充血、增生、形态多样，类似肿瘤血管。组织学评估发现，RA 滑膜微血管密度（MVD）增加，且血管分支模式改变，与缺氧有关。
2.2 异常的 EPC 和 EC 表型
正常情况下，内皮细胞作为血管的内衬，维持血管稳态。在 RA 血管生成中，ECs 失去极性，与基底膜分离，细胞堆叠，导致血管通透性增加和白细胞浸润。早期 RA 患者滑膜液中 CD146 水平升高，提示 ECs 激活。
EPCs 在正常情况下对血管修复和再生起重要作用，但在 RA 中，其在滑膜组织中增多，循环中减少，与疾病活动度相关。EPCs 通过多种机制促进 RA 病理血管生成，如通过特定受体相互作用迁移到炎症部位，促进 ECs 增殖和迁移。
2.3 部分破坏的血管屏障
人体毛细血管由周细胞、ECs 和基底膜组成，周细胞与 ECs 的稳定连接对维持血管屏障完整性至关重要。在 RA 微环境中，缺氧和炎症导致周细胞形态和功能异常，与 ECs 连接减弱，血管壁通透性增加。同时，相关因子如 CXCL12/CXCR4 和 HB-EGF 等在周细胞招募和血管成熟中起重要作用，RA 中这些因子的变化影响血管稳定性。
2.4 增加的血管通透性
RA 中，ECs 表型异常导致血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）内吞和裂解增加，使血管通透性升高。炎症细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素 6（IL-6）和血管内皮生长因子（VEGF）等参与这一过程。此外，RA 关节中淋巴系统功能障碍，导致间质液压力（IFP）升高，进一步影响关节组织的物质运输和灌注。
2.5 不足的血管灌注
尽管 RA 滑膜血管丰富，但血管形态和功能异常导致血流紊乱，关节内压力增加，加剧组织缺氧。缺氧诱导因子 1（HIF-1）在这一过程中起关键作用，它与 VEGF 相互作用，形成恶性循环。同时，组织的高代谢需求、氧供应不足和血管收缩物质的增加，共同导致 RA 滑膜组织的灌注不足，促进血管生成。
类风湿关节炎血管生成的不良影响
RA 中的病理血管生成引发一系列不良后果，包括促进糖酵解、氧化应激、滑膜炎和骨破坏，加重疾病进展。
3.1 糖酵解
在 RA 滑膜中，成纤维样滑膜细胞（FLS）和 ECs 代谢发生改变，表现出有氧糖酵解增强，即 Warburg 效应。这一现象为细胞增殖和血管生成提供能量和物质基础，但也导致乳酸积累，促进细胞迁移和血管生成异常。糖酵解相关酶如磷酸果糖激酶 - 2 / 果糖 - 2,6 - 二磷酸酶同工酶 3（PFKFB3）在其中起关键调节作用，抑制 PFKFB3 可改善血管生成和炎症。
3.2 氧化应激
RA 滑膜组织的缺氧和炎症环境导致活性氧（ROS）积累，破坏细胞内氧化还原平衡，促进滑膜增生、血管翳形成和骨软骨降解。ROS 通过多种途径促进血管生成，如诱导脂质过氧化，激活缺氧诱导因子（HIF），促进 VEGF 表达等。同时，ROS 还激活相关信号通路，引发炎症反应和细胞死亡。
3.3 滑膜炎
血管生成与滑膜炎在 RA 中相互促进。血管生成增加为滑膜提供营养和氧气，促进免疫细胞浸润和炎症因子分泌；而炎症因子又刺激血管内皮细胞，促进血管生成和滑膜增生。多种分子和信号通路参与这一过程，如 Notch 信号通路、Syntenin-1/Syndecan-1 系统等。
3.4 骨破坏
在健康个体中，骨吸收和骨形成保持平衡，但在 RA 中，慢性血管生成增强破骨细胞活性，导致骨侵蚀。免疫细胞和 FLS 分泌的细胞因子如 RANKL 和 M-CSF 等，促进破骨细胞分化和激活；同时，B 细胞抑制成骨细胞分化，共同导致骨丢失。此外，基质金属蛋白酶（MMPs）和 ROS 也参与骨破坏过程。
类风湿关节炎中促血管生成因子的调节
多种细胞如树突状细胞、巨噬细胞、T 细胞、FLS 和中性粒细胞等分泌的生长因子、细胞因子、趋化因子、细胞黏附分子、蛋白水解酶和 mTOR 信号分子等，是 RA 病理血管生成中的重要促血管生成介质。
4.1 生长因子
VEGF 家族在血管生成中起关键作用，VEGF-A 通过与受体 VEGFR-1 和 VEGFR-2 结合，激活多条信号通路促进血管生成。在 RA 中，HIF 调节 VEGF 表达，阻断 VEGF/SphK1/S1P 等信号通路可抑制血管生成。PDGF 由多种异构体组成，通过与 PDGFR-α 和 PDGFR-β 结合，调节细胞增殖、迁移等过程，在 RA 中其表达上调，促进滑膜细胞增殖和血管生成，抑制 PDGF 信号通路可减轻炎症。
4.2 黏附分子
黏附分子包括整合素和选择素等，在 RA 血管生成中起重要作用。整合素如 αvβ3 整合素与 VEGF 协同促进血管生成，抑制其活性可减少细胞迁移和增殖，减轻炎症。选择素如 E - 选择素和 P - 选择素在 RA 患者中表达升高，介导白细胞与血管内皮细胞的黏附，促进血管生成和炎症，减少其表达可抑制血管生成。
4.3 血管稳态因子
血管生成素（Ang）-1 和 Ang-2 与受体 Tie2 相互作用，调节血管稳定性和 ECs 功能。Ang-1/Tie2 激活 PI3K-Akt 通路，促进 ECs 存活和血管成熟；Ang-2 与 Ang-1 竞争结合 Tie2，导致血管不稳定和血管生成。在 RA 中，Ang-1 和 Ang-2 水平升高，调节 Ang2/Tie2 轴可能成为治疗 RA 的潜在靶点。
4.4 MMPs
MMPs 在正常情况下受抑制剂调节，在 RA 中，多种细胞分泌 MMPs，降解细胞外基质和基底膜成分，参与血管重塑和关节破坏。不同的 MMPs 在血管生成和关节损伤中发挥不同作用，如 MMP-2 和 MMP-9 促进血管生成，MMP-1 和 MMP-13 参与软骨降解，抑制 MMPs 可减轻 RA 症状。
用于治疗类风湿关节炎的生物活性纳米材料
基于 RA 血管生成的病理机制，纳米材料因其独特的生物活性、靶向性和药代动力学特性，成为 RA 治疗的新兴手段。主要包括缓解缺氧的生物活性纳米材料、清除 ROS 的生物活性纳米材料、仿生纳米药物和纳米药物靶向递送系统。
5.1 缓解缺氧的生物活性纳米材料
缺氧在 RA 血管生成中起重要作用，一些纳米材料可通过原位产生氧气或输送外源性氧气来缓解缺氧。
纳米颗粒介导的原位产氧主要通过过氧化氢酶（CAT）或类似 CAT 的纳米材料实现。RA 组织中过氧化氢（H2O2）浓度高，可被 CAT 或类似材料分解为氧气和水，缓解组织缺氧，同时清除 ROS。如铂（Pt）、铑（Rh）等金属纳米酶和 MnO2、CeO2等金属氧化物纳米酶已被用于 RA 治疗研究。
具有高氧结合能力的纳米材料可直接向 RA 组织输送外源性氧气，如全氟化碳（PFC）、血红蛋白（Hb）和金属有机框架（MOF）等。PFC 乳液可通过被动扩散将氧气输送到缺氧区域；Hb 经纳米封装后可提高稳定性和循环时间；MOF 具有独特的结构和功能，在氧气输送方面展现出潜力。
5.2 清除 ROS 的生物活性纳米材料
ROS 在 RA 血管生成中起重要作用，清除 ROS 的纳米药物可分为纳米 ROS 牺牲剂和抗氧化纳米酶。
纳米 ROS 牺牲剂包括 DNA 折纸、过渡金属化合物和无机化合物等。它们通过与 ROS 发生氧化还原反应，牺牲自身活性来清除 ROS。如 DNA 折纸可与 ROS 反应，稳定结构被破坏；Mn3O4纳米颗粒利用 Mn2+/Mn3+的氧化还原循环清除 ROS；硒纳米颗粒（SeNPs）、富勒烯 C60和硅基纳米材料等也具有良好的 ROS 清除能力。
抗氧化纳米酶如 CeO2和普鲁士蓝（PB）等，具有类似内源性抗氧化酶的活性。CeO2可根据 Ce3+/Ce4+的比例表现出超氧化物歧化酶（SOD）或 CAT 活性，在酸性环境中其活性可通过载体调节。PB 具有多种酶活性，可有效清除 ROS，基于 PB 的纳米药物递送系统在 RA 治疗中展现出良好效果。
5.3 仿生纳米药物
仿生纳米药物利用天然细胞结构作为载体，赋予药物免疫逃逸和靶向能力。
细胞膜伪装的纳米药物由纳米颗粒核心和细胞膜双层组成，可继承源细胞的特性，靶向 RA 关节的炎症滑膜组织。如巨噬细胞膜、FLS 膜、中性粒细胞膜和间充质干细胞（MSC）膜等修饰的纳米药物，可分别利用这些细胞在 RA 中的特性，实现药物的精准递送和有效治疗。
外泌体是细胞分泌的细胞外囊泡，在免疫调节和细胞间通讯中起重要作用。MSC 来源的外泌体具有免疫调节和促进组织修复的能力，其携带的 miRNA-150-5p 等可调节血管生成。在 RA 治疗中，MSC 来源的外泌体可抑制炎症，促进软骨修复，展现出良好的应用前景。
5.4 靶向纳米药物递送系统
传统治疗 RA 的小分子药物存在靶向性差、生物利用度低和副作用大等问题。靶向纳米药物递送系统可分为被动靶向和主动靶向两类。被动靶向利用纳米药物的尺寸和形状，通过增强渗透和滞留（EPR）效应在 RA 组织中积累；主动靶向则通过修饰纳米药物表面的配体，如透明质酸（HA）和精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（RGD）肽等，特异性结合靶细胞表面受体，实现精准治疗。
用于类风湿关节炎血管生成的纳米药物
针对 RA 中增强的血管生成，基于靶向激活的基质细胞和靶向特异性去除促血管生成介质的纳米药物展现出抑制血管生成的潜力。
6.1 靶向激活的基质细胞
在 RA 关节中，免疫和炎症细胞（如 FLS、巨噬细胞和中性粒细胞）以及 ECs 被激活后分泌促血管生成介质，启动血管生成信号级联反应。
以 FLS 为靶点的纳米策略包括使用 MSC 来源的外泌体。研究发现，RA 患者滑膜 MSC 来源的外泌体（SMSC-Exos）可有效抑制 RAFLS 中 VEGF 的表达，阻断血管生成，促进软骨修复。此外，构建表达特定 miRNA 的 MSC 来源外泌体和基于 RAFLS 膜的仿生纳米治疗系统，也能有效抑制血管生成和炎症。
中性粒细胞可作为抗血管生成药物的载体。如负载甲氨蝶呤（MTX）的甘露糖修饰纳米颗粒（MTX-M-NPs）和中性粒细胞膜包被的纳米颗粒（N-NPs），可分别通过与中性粒细胞表面受体结合，实现药物在炎症部位的靶向递送和释放，抑制血管生成和炎症，减轻关节损伤。
巨噬细胞在 RA 滑膜组织中丰富，其表面的特异性受体为靶向治疗提供了机会。如甘露糖修饰的 Morin 脂质体（ML-Morin）和基于硫醚键交联的 Darutigenol 纳米平台（DL-S-AA MPEG NPs），可分别通过与巨噬细胞表面受体结合，递送药物并调节巨噬细胞功能，抑制血管生成和炎症。
RGD 肽可靶向 ECs，抑制其增殖、迁移和血管生成。如 RGD 修饰的胶束（R-M/N-PMs）、负载钌配合物的硒纳米颗粒（Se@RuNPs）、基于全氟化碳的纳米颗粒系统（Fum-PD NP）和关节特异性滑膜归巢肽（tBNPs）等，通过与 ECs 表面受体结合，实现药物的靶向递送，抑制血管生成，减轻炎症和关节损伤。
6.2 靶向特异性去除促血管生成介质
促血管生成介质是血管生成的关键触发因素，开发针对这些介质的纳米药物可有效抑制血管生成。
AuNPs 等纳米材料可通过与 VEGF 的特定基团结合，影响其与受体的结合和下游信号通路，抑制血管生成。如 HA-AuNP/Tocilizumab 纳米复合物（H-A/T NP），可同时靶向 VEGF 和 IL-6，抑制 HUVEC 增殖和炎症反应。此外，通过缓解缺氧微环境的纳米药物，如 Rh/SPX-HSA 和 MFC-MSN 系统，可抑制 VEGF 转录，实现抗血管生成。针对 VEGF 受体的纳米药物，如负载 Pazopanib 的纳米颗粒（Nano-PAZII），可同时抑制血管生成和缓解关节疼痛。
PDGF 在 RA 血管生成中起重要作用，针对 PDGF 的纳米药物可抑制血管生成和软骨退变。如 PEG 修饰的聚多巴胺纳米颗粒（PDA-PEG NPs）和硒掺杂碳量子点与透明质酸修饰水凝胶的复合物（SCT-HA），可分别通过抑制 PDGF-BB 表达和降低其水平
