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本文聚焦两步式纳米颗粒递送用于癌症治疗的研究。纳米生物技术虽发展迅速，但纳米结构在肿瘤组织积累不足限制其临床应用。两步靶向策略，如肿瘤预靶向和刺激敏感激活，可提升纳米颗粒在肿瘤中的积累，增强治疗效果，为癌症治疗带来新希望。
引言
纳米生物技术和分子肿瘤学的显著进步，让人们对癌症发生机制和靶向预防有了更深入的理解。化疗作为癌症主要治疗方法之一，正逐渐被基于化疗纳米制剂的疗法取代。纳米结构能将水不溶性化合物输送到细胞内，改变药物的生物分布和药代动力学，还可能实现靶向给药。然而，纳米结构在靶组织中的积累不足，导致其优势未能充分发挥，目前纳米颗粒（NP）在肿瘤组织中的平均积累量仅为给药剂量的 0.6% 。
为提高 NP 在肿瘤中的积累，人们开发了多种策略，比如基于受体 - 抗体（AB）相互作用的靶向递送系统。尽管已有超 100 种基于纳米结构的纳米制剂获批用于诊断和治疗，大量相关临床试验正在开展，但尚无靶向纳米结构获批用于癌症治疗。在过去二十年，众多提升 NP 体内性能的方法涌现，像用聚乙二醇（PEG）修饰 NP 表面、阻断单核吞噬细胞系统（MPS）等。
两步式肿瘤细胞靶向是提升 NP - 药物递送系统（DDS）体内性能的一种途径。其中常见的基于肿瘤细胞预靶向概念，利用两个适配分子间的受体 ? 抗受体相互作用。第一步，注入与适配系统某一成分相连的高剂量靶向分子，实现肿瘤细胞预靶向；第二步，给予经互补适配体修饰的药物纳米载体，促进其与靶向分子相互作用，实现药物靶向递送。这种方法能增强纳米药物的诊断和治疗效果，还可能克服耐药机制。此外，还有其他实现药物在肿瘤部位两步释放、激活或积累的方法，比如某些系统在肿瘤微环境特定条件下才被激活发挥作用，纳米机器人和生物计算机的发展也为提升 DDS 性能带来机遇。
本文将评估已开发的两步式 DDS 在体外（in vitro）和体内（in vivo）的效果，分析其优缺点及临床转化面临的挑战，并探讨新型适配系统的发展方向。
链霉亲和素 ? 生物素界面
链霉亲和素 ? 生物素系统是应用最广泛的两步式递送系统之一。生物素（维生素 B7，又称维生素 H）是一种水溶性 B 族维生素，分子量 244 Da，在糖异生、脂肪酸合成和氨基酸代谢等重要代谢过程中，作为羧化酶的关键辅助因子发挥作用。链霉亲和素是一种四聚体生物素结合蛋白。
讨论
纳米生物技术的快速发展催生了众多用于诊断和治疗药物的 DDS。与传统分子化合物相比，这些 DDS 具有卓越的物理化学性质，能够在纳米制剂中封装多种物质（包括水不溶性化合物），调节治疗药物的药代动力学和药效学，精准调整生物分布。
结论
本文系统研究了基于肿瘤预靶向概念的两步式 DDS，还简要讨论了受外部刺激激活、呈现两步结合动力学的智能材料。许多此类系统能显著提高肿瘤治疗中靶向纳米药物的疗效，使肿瘤积累量超过平均注射剂量 0.6% 的阈值。不过，部分为两步式递送预靶向设计的适配系统还存在问题。未来，还需进一步开发新型适配系统，优化纳米生物技术在肿瘤学中的应用，以实现更有效的癌症治疗。
