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本文聚焦寄生虫免疫逃避机制，重点阐述了蠕虫寄生虫（如多形螺旋线虫Heligmosomoides polygyrus ）分泌的转化生长因子 -β（TGF-β）模拟物（TGMs）。TGMs 通过分子模拟影响宿主 TGF-β 信号通路，调节免疫反应，还介绍了其他细胞因子调节剂及相关研究意义。
寄生虫免疫逃避
病原体为在宿主体内建立慢性感染，需逃避宿主的免疫反应。微生物可通过快速产生逃逸突变体来躲避免疫，原生动物寄生虫（如锥虫）能改变表面抗原，使抗体失效。但生长缓慢的蠕虫寄生虫无法快速选择有利突变，它们常通过转变生命阶段或释放免疫调节因子来调节宿主免疫反应，以实现长期感染。这种免疫调节可能导致宿主对寄生虫产生耐受性，虽有时能减少免疫损伤、避免免疫过度反应，但也可能引发免疫抑制、共感染、癌症进展和降低疫苗保护效果等问题。在病毒感染中，免疫逃避因子已被深入研究，可抑制主要组织相容性复合体 I 类抗原呈递等关键途径。相比之下，蠕虫寄生虫的免疫调节作用直到近期随着分子研究的开展才逐渐被了解，目前已发现多种调节介质，它们根据寄生虫的生命阶段和组织定位，抑制抗蠕虫免疫反应或诱导免疫耐受。
转化生长因子 -β—— 一种关键细胞因子
细胞因子是细胞间通讯的可溶性信使蛋白，在免疫、炎症和组织稳态等方面发挥着激活和调节作用。细胞因子网络的复杂性反映了病原体的多样性，每个病原体都需要特定的免疫反应来应对。转化生长因子 -β（TGF-β）是一种特殊的细胞因子，其功能不仅限于免疫系统，还在发育、细胞代谢、组织稳态和修复中起关键作用。在免疫系统内，TGF-β 主要作为抗炎细胞因子，可诱导调节性 T 细胞（Tregs）产生，同时促进 IgA+ B 细胞的类别转换和分化，改变树突状细胞（DC）和巨噬细胞的表型。缺乏 TGF-β1 的小鼠会因多器官炎症性疾病（尤其是肠道疾病）过早死亡，缺乏 TGF-β2 和 TGF-β3 的小鼠会出现先天性发育缺陷，缺乏 TGF-β 受体 II（TGFBR2）的动物则会在胚胎期或围产期死亡，这些都凸显了 TGF-β 信号传导的重要性。然而，TGF-β 在某些情况下也会带来威胁，如在癌症中，肿瘤微环境中高水平的 TGF-β 会阻碍 T 细胞激活，影响免疫治疗效果；在寄生虫感染中，TGF-β 也可能对宿主产生不利影响，例如在河盲症线虫（Onchocerca volvulus ）感染中，TGF-β 会调节 T 细胞反应，在恰加斯病患者中，高水平的血清 TGF-β 与心肌病的发生有关。在实验动物模型中，抑制 TGF-β 信号通路可加速蠕虫排出，如用小分子抑制剂 SB431542 处理感染多形螺旋线虫（H. polygyrus ）的小鼠，或用中和性抗 TGF-β 单克隆抗体 1D11 处理感染鼠鞭虫（Trichuris muris ）的小鼠，都能显著减少寄生虫感染。H. polygyrus 感染还会诱导体内 Tregs 扩增，且其分泌产物能诱导 T 细胞表达转录因子 Foxp3，证实寄生虫可直接作用于 TGF-β 通路。类似的 TGF-β 样活性也在其他线虫的排泄 / 分泌产物中被发现。
多形螺旋线虫 TGF-β 模拟物的鉴定
多形螺旋线虫的排泄 / 分泌产物（HES）是数百种可溶性蛋白质的复杂混合物，为鉴定其中具有 TGF-β 样活性的成分，研究人员通过离子交换和尺寸排阻色谱对 HES 进行分离，并利用质谱技术结合寄生虫转录组数据库鉴定活性组分中的蛋白质。经筛选，一种重组蛋白被证明能高效激活 TGF-β 样信号传导，它与任何 TGF-β 家族成员都没有氨基酸序列相似性，但与补体控制蛋白（CCP）家族有一定关联，其三维结构的保守性证实了这种关系。与成熟的生物活性 TGF-β 蛋白不同，该蛋白含有五个同源但不相同的结构域，且无需激活即可发挥作用，因此被命名为 TGM1。TGM1 能在多种免疫环境中模拟 TGF-β 的功能，例如诱导小鼠和人类 T 细胞表达 Foxp3，调节 Tregs 功能。与 TGF-β 相比，TGM1 在高浓度下更具活性，且诱导的 SMAD2/3 磷酸化反应持续时间更长。此外，TGM1 诱导的 Tregs 在功能上与 TGF-β 诱导的 Tregs 相当，但在维持 Foxp3 表达方面更稳定，能将更多的人类 Th17 效应细胞转化为 Foxp3+ Tregs。在体内实验中，TGM1 能减轻气道过敏、炎症性结肠炎等疾病症状，还可促进心肌梗死后的心脏修复和皮肤伤口愈合。进一步研究发现，H. polygyrus 分泌的 TGM 蛋白家族共有十个成员，它们由不同数量的同源结构域组成，且在进化上存在一定关系。其中，TGM1 - 6 主要由成虫产生，TGM7 - 10 主要由组织内幼虫产生。
TGF-β 受体结合结构域
对 TGM1 进行功能分析发现，其通过 TGF-β 通路传导信号所需的最小结构包含 D1 - 3 结构域。生物物理研究表明，D1 - 2 结构域结合 TGF-β 受体亚基 I（TGFBR1），D3 结构域结合 TGFBR2，且这些结构域与受体的结合位点和天然配体 TGF-β 相似。TGM1 的 D4 和 D5 结构域对其发挥完全活性至关重要，研究发现它们可与细胞黏附受体 CD44 相互作用，CD44 在免疫细胞上广泛表达，对 TGM1 激活免疫细胞起关键作用。哺乳动物 TGF-β 同二聚体通过与普遍表达的 TGFBR1 和 TGFBR2 相互作用形成异源四聚体来传递信号，而 TGM1 则通过两个独立模块（D1 - 2、D3）分别结合 TGFBR1 和 TGFBR2 形成异源二聚体，并通过第三个模块（D4 - 5）结合共受体来传递信号，其结合方式与 TGF-β2 有相似之处，但也存在差异，TGM1 在信号传导过程中始终与共受体结合。
TGM 共受体结合与细胞特异性
TGM 家族的十个成员结构存在差异，TGM1 - 4 具有相似的五结构域模块化结构，TGM5、TGM6、TGM9 和 TGM10 缺少一个或两个结构域，TGM7 和 TGM8 则有额外的两个结构域。TGM1 的 D1 - 3 结构域与 TGM2、3、4、5 的相应结构域氨基酸序列高度相似，可能都能与 TGF-β 受体结合；D4 - 5 结构域与 TGM2、3、4、5 的相应结构域相似，可能共享相同的共受体。实验证实 TGM1 和 TGM4 都以 CD44 为共受体，但 TGM4 还能与 CD49d 和 CD206 相互作用，这使得 TGM4 对单核细胞具有更高的特异性，可抑制免疫激活且避免纤维化风险。TGM6 缺少 D1 - 2 结构域，无法结合 TGFBR1，但能与 TGFBR2 和特定共受体结合，在成纤维细胞等细胞中作为 TGF-β 信号的拮抗剂发挥作用。
抑制剂发现与多形螺旋线虫 TGM 的多样化
TGM6、9 和 10 因缺少结合 TGFBR1 的 D1 - 2 结构域，可能作为拮抗剂发挥作用。研究发现，TGM6 与 TGFBR2 的结合能力比 TGM1 更强，能有效抑制 TGM1 或 TGF-β 在某些细胞（如成纤维细胞）中的信号传导，但对脾 T 细胞无抑制作用。TGM6 与 TGM1 的 D4 - 5 结构域序列相似性较低，可能与不同的共受体相互作用，且其拮抗作用依赖于 D3 与 D4 - 5 的物理连接。TGMs 通过与宿主 TGF-β 受体和细胞类型选择性共受体的顺式相互作用，传递 TGF-β 激动或拮抗信号。多形螺旋线虫分泌多种 TGMs，可能是为了在不同细胞类型中特异性激活或抑制 TGF-β 信号传导，以适应其生存和繁殖需求。TGMs 与受体结合的亲和力较弱，需要结合共受体来增强细胞表面亲和力，实现细胞特异性反应。
进化历史
多形螺旋线虫通过利用 TGF-β 介导的免疫抑制途径来增强在小鼠宿主中的生存能力，其进化出的 TGMs 虽与哺乳动物 TGF-β 的氨基酸序列和结构完全不同，但能与宿主 TGF-β 受体相互作用。系统发育分析表明，三结构域的 TGMs（如 TGM6、9 和 10）可能是家族祖先，D3 与 TGFBR2 的结合可能是祖先特征。TGMs 最初可能是为了拮抗 TGF-β 通路，减少寄生虫在生命周期中对宿主造成的纤维化损伤。除多形螺旋线虫外，其他蠕虫寄生虫中也可能存在 TGF-β 模拟蛋白，但由于缺乏全长 cDNA 序列和完整基因组序列，目前相关研究较少，有待进一步探索。
蠕虫中的真正 TGF-β 同源物
TGF-β 家族在所有后生动物中都高度保守，秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans ）表达五个 TGF-β 家族编码基因，拥有相应的受体，其 TGF-β 信号通路参与发育和免疫反应调节。在多种寄生线虫、吸虫和绦虫中也鉴定出了 TGF-β 家族成员及其受体，它们在寄生虫发育过程中发挥着重要作用，如调控胚胎发生、蜕皮和发育等。虽然一些寄生虫的 TGF-β 同源物可能通过宿主 TGF-β 家族受体发出信号，但在 T 细胞培养实验中，尚未发现能像宿主 TGF-β 或 TGM1 那样诱导 Foxp3+ Tregs 扩增的同源物。目前，关于寄生虫内源性 TGF-β 受体与宿主配体的相互作用，以及蠕虫受体对H. polygyrus TGMs 的反应等问题仍有待研究。
蠕虫寄生虫的其他细胞因子调节剂
寄生虫分泌的因子可调节多种细胞因子信号通路，除 TGF-β 通路外，还包括白细胞介素（IL）-13、IL-33 和巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）等通路。IL-13 是 2 型免疫反应中的关键效应细胞因子，可诱导肠道细胞变化，促进蠕虫排出。T. muris 分泌的 p43 蛋白能直接结合 IL-13，阻断其活性，抑制感染期间的 IL-13 反应，接种 p43 疫苗可促进寄生虫排出。IL-33 在抗蠕虫免疫中也起重要作用，H. polygyrus 的 HES 可通过多种机制抑制 IL-33 反应，如下调 ST2 转录、诱导 IL-1β 释放等，HES 中还含有直接与 IL-33 或 ST2 相互作用的蛋白质家族（HpARI 和 HpBARI），它们对 IL-33 反应具有不同的调节作用。MIF 通路在巨噬细胞激活中起重要作用，许多寄生蠕虫分泌的 MIF 同源物具有免疫抑制特性，但其作用机制和对宿主的影响仍需进一步研究。
其他调节宿主反应的蠕虫产物
蠕虫还分泌多种影响宿主免疫反应的分子，主要作用于髓系免疫细胞，如 DCs 和巨噬细胞。例如，曼氏血吸虫（Schistosoma mansoni ）卵分泌的核糖核酸酶 omega - 1 可促使 DCs 向 Th2 极化，抑制蛋白合成，影响巨噬细胞中炎症小体依赖的 IL - 1β 产生，还能预防过敏性哮喘。肝吸虫（F. hepatica ）的脂肪酸结合蛋白（FABP）1 可影响 DC 功能和 T 细胞极化。丝虫（Acanthocheilonema viteae ）产生的 ES - 62 具有抗炎活性，可靶向 Toll 样受体（TLR）4，影响 DC 功能。此外，血吸虫分泌的多种分子可诱导调节性 B 细胞产生 IL - 10，促进免疫逃逸。越来越多的研究表明，蠕虫来源的分子还可影响免疫细胞的代谢活动，如 omega - 1 可改善全身代谢稳态，多种蠕虫分泌的半胱氨酸蛋白酶抑制剂（cystatins）可调节免疫细胞代谢和基因活性，肝吸虫分泌的 FhHDM1 可改变巨噬细胞代谢，抑制免疫反应，H. polygyrus 分泌的谷氨酸脱氢酶可通过调节代谢产物抑制巨噬细胞介导的宿主防御。
结论
蠕虫 TGMs 展示了寄生虫在调节宿主免疫方面的独特策略，它们通过组合式受体结合方式，特异性作用于特定宿主细胞群体，多结构域 TGMs 的三价相互作用在细胞外受体生物学中较为罕见。TGMs 对 TGF-β 受体的亲和力适度，这是其成功发挥作用的关键，既能维持细胞特异性，又能通过共受体结合实现高亲和力。TGM 家族中激动剂和拮抗剂的相互转换也是其重要特征。深入研究 TGMs 的模块化结构，有助于开发针对不同疾病的治疗方法，通过重新组合、设计和利用 TGMs，有望在多种疾病治疗中发挥其潜在的治疗价值。
