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为探究 GPR40 在蛛网膜下腔出血（SAH）发病机制中的作用，研究人员构建体内外 SAH 模型。结果发现 GPR40 可抑制小胶质细胞介导的神经炎症，改善神经功能。这为 SAH 治疗提供新靶点，具有重要意义。
蛛网膜下腔出血（SAH）是一种死亡率和致残率极高的出血性中风，其病理生理过程极为复杂。在 SAH 发病后的早期脑损伤（EBI）阶段，血液细胞涌入蛛网膜下腔，释放血红蛋白及其分解产物，引发一系列神经毒性反应。小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的重要免疫细胞，会在此时被激活，释放多种细胞因子，激活神经炎症反应，其中 NOD 样受体家族吡咯蛋白结构域 3（NLRP3）炎症小体起着关键作用。此前研究虽表明 G 蛋白偶联受体 40（GPR40）在一些中枢神经系统疾病中具有抗炎和神经保护作用，但它在 SAH 发病机制中的具体作用却一直未被阐明。为了填补这一空白，来自国内的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Biochemical Pharmacology》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了 SAH 患者的脑脊液（CSF）样本和对照样本；在动物实验中，建立了 SAH 小鼠模型。实验技术包括免疫荧光染色、蛋白质免疫印迹（Western blotting）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、RNA 测序（RNA sequencing）等，通过这些技术从不同层面探究 GPR40 在 SAH 中的作用机制。
研究结果如下：
- GPR40 表达变化与炎症相关性：免疫荧光染色显示，SAH 发病后，GPR40 仅在小胶质细胞中的表达发生改变，且显著降低。RNA 测序表明，敲低 GPR40 会使与炎症反应相关的基因发生显著变化。对 SAH 患者和对照患者的研究发现，GPR40、白细胞介素 - 1β（IL-1β）和白细胞介素 - 18（IL-18）的表达与 SAH 严重程度相关，但脑脊液中的结果与细胞和小鼠模型存在矛盾，需进一步研究。
- GPR40 对炎症细胞焦亡的影响：透射电子显微镜（TEM）观察显示，GPR40 过表达可减轻血红蛋白（Hb）处理导致的细胞焦亡，维持细胞形态。机制研究发现，GPR40 过表达可抑制 NLRP3 炎症小体的形成和细胞因子的表达，提高细胞活力。
- GPR40 对 IL-1β 分泌的影响：通过 Transwell 共培养系统模拟 SAH 发病机制，发现 GPR40 激活剂 GW9508 可抑制神经元内源性活性氧（ROS）和超氧化物水平，减少神经元变性。GW9508 还能抑制 IL-1β 和 IL-18 的分泌，其机制与抑制外泌体释放和减少促炎分子装载有关。
- IL-1β 对神经元谷氨酸水平的影响：研究表明，Hb 处理可使神经元内 IL-1β 表达增加，进而通过上调谷氨酰胺酶（GLS）增加谷氨酸水平，导致神经毒性。GW9508 可抑制这一过程，降低谷氨酸水平，减轻神经元损伤。
- 动物实验结果：SAH 小鼠模型实验显示，GPR40 敲低会加重神经炎症和神经元损伤，而 GW9508 处理可改善短期神经行为和长期认知功能障碍，其作用可被 GPR40 拮抗剂 GW1100 逆转。
研究结论和讨论部分指出，GPR40 在 SAH 发病后表达降低，参与小胶质细胞焦亡过程。激活 GPR40 可抑制 NLRP3 炎症小体形成，减少促炎细胞因子表达，限制外泌体成熟 IL-1β 释放，通过 IL-1β/GLS1 途径减轻谷氨酸介导的神经元变性和死亡，改善 SAH 模型小鼠的神经功能。这一研究为 SAH 的治疗提供了新的潜在靶点，表明 GPR40 激活剂具有临床应用前景。然而，该研究也存在一定局限性，如未研究 GPR40 在其他免疫细胞中的作用，建议使用小胶质细胞特异性 GPR40 敲除小鼠进一步验证其对 NLRP3 介导的细胞焦亡和神经功能缺损的影响，IL-1β 从外泌体影响 GLS 加重神经元死亡的精确机制也有待明确。尽管如此，该研究成果仍为 SAH 的治疗研究开辟了新方向，对推动相关领域的发展具有重要意义。
