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本文聚焦肿瘤微环境（TME）中血管内皮生长因子（VEGF）信号传导和微小 RNA（miRNA）调控机制。探讨了 VEGF165b 的抗血管生成特性、miRNA 对基因表达的调节作用，以及二者相互作用在癌症治疗中的潜在应用，为攻克癌症提供新思路。
肿瘤进展的分子网络
癌症就像一个复杂的谜题，其进展依赖于细胞相互作用和分子通路构成的复杂网络。2024 年，美国预计有 2,001,140 例新癌症病例和 611,720 例癌症死亡病例，凸显了深入理解癌症生物学的重要性。肿瘤进展不仅仅涉及基因突变，肿瘤微环境（TME）中各种因素的动态相互作用也至关重要。
VEGF165b 之谜：揭示抗血管生成的矛盾
血管内皮生长因子（VEGF）长期以来被视为血管生成的主要调节因子，对肿瘤生长和存活意义重大。它强化血管网络，帮助肿瘤细胞扩散。但 VEGF 的剪接变体 VEGF165b 却有着强大的抗血管生成作用，这与 VEGF 仅具有促血管生成功能的传统认知相悖，给研究和治疗带来了挑战。
肿瘤血管拟态：新视角
血管拟态（VM）是肿瘤生物学中的一个重要现象。肿瘤可以不依赖内皮细胞形成类似血管的结构，构建自身的循环网络来获取氧气和营养物质。这种替代血管化机制与传统血管生成不同，对 VEGF 信号的依赖程度较低。在胶质母细胞瘤和黑色素瘤等侵袭性肿瘤中，VM 尤为明显，且与预后不良和高转移风险相关。
精准靶向：miRNA 干预工具
在癌症治疗领域，miRNA 正逐渐成为精准靶向调控基因表达的有力工具。miRNA 是一类小型单链非编码 RNA 分子，通过与靶 mRNA 的互补序列结合，抑制翻译过程或促使 mRNA 降解，从而实现基因沉默。miRNA 能够调控多个参与信号通路的靶 mRNA，显著影响肿瘤的行为。
免疫 - 血管相互作用：复杂的通讯网络
TME 是一个复杂的细胞相互作用生态系统，免疫细胞（如巨噬细胞和 T 细胞）与血管网络之间的相互作用对癌症的发生发展至关重要。在 VEGF 驱动的血管生成过程中，免疫细胞会与内皮细胞和细胞外基质相互作用，为肿瘤生长创造有利环境。miRNA（如 miR - 29a）可以进一步调节这一过程。
基因地形绘制
个性化分子图谱的出现标志着癌症治疗方法的重大转变。基因地形绘制通过广泛的基因组分析，识别特定的突变、拷贝数变异和表观遗传变化，这些特征能够定义每个患者肿瘤的独特性。它不仅仅是对基因改变的记录，更是指导个性化治疗的重要依据。
分子逃逸机制
肿瘤细胞具有很强的适应性和进化能力，这使得它们常常对治疗产生耐药性。肿瘤的分子逃逸机制多样，例如抑制 VEGF 信号传导时，肿瘤细胞会激活替代信号通路进行补偿。了解这些机制有助于开发更有效的治疗策略。
血管生成网络的计算建模
随着癌症治疗研究的深入，对血管生成网络进行计算建模变得越来越重要。这些模型能够模拟 TME 中的动态相互关系，直观展示 VEGF 表达或 miRNA 活性变化如何影响血管生成和肿瘤发展过程。将生物学数据与计算算法相结合，为研究肿瘤生物学提供了新的视角。
靶向复杂性：调节 VEGF 和 miRNA 通路的联合治疗
由于癌症的复杂性，同时靶向多个通路的联合治疗势在必行。联合抗 VEGF 药物和基于 miRNA 的治疗是一种可行策略。比如，贝伐单抗可以阻止 VEGF - A 与其受体结合，而 miR - 27a 模拟物能直接靶向 VEGF - A mRNA 的 3'UTR 区域，二者联合有望克服耐药机制，产生协同效应。
高分辨率空间多组学
传统的组学方法（如批量 RNA 测序）无法提供肿瘤微环境中 VEGF 和 miRNA 相互作用的空间信息。新兴的空间多组学技术能够弥补这一不足。以 10× Genomics Visium 为例，空间转录组学可以在几乎单细胞分辨率下，绘制组织切片中 VEGF 和 miRNA 等重要分子的分布图谱，揭示其在不同 TME 区域的表达差异。
