靶向增强线粒体呼吸链活性：子宫内膜异位症潜在的治疗新策略

子宫内膜异位症严重影响女性健康，其发病机制不明，治疗手段有限。研究人员针对此，开展子宫内膜异位症细胞线粒体功能研究。结果发现 12Z 细胞与癌细胞有相似结构，且靶向电子传递链或 FOF1-ATP 合酶逆向模式可能是新疗法。意义重大。

　　在女性健康领域，子宫内膜异位症是个不容忽视的 “麻烦制造者”。它像一个隐藏在暗处的 “幽灵”，悄无声息地影响着全球约 10 - 15% 育龄女性的生活。这种疾病表现为子宫外出现类似子宫内膜的组织，引发慢性盆腔疼痛、不孕等一系列问题，严重降低了患者的生活质量。然而，尽管它如此常见且危害巨大，其发病机制却像一团迷雾，涉及遗传、表观遗传、激素、免疫和环境等多种因素，但具体是如何作用的，科学家们还没有完全搞清楚。这就好比在黑暗中摸索，没有清晰的方向，使得开发有效治疗策略变得困难重重。目前的治疗方法大多只能缓解症状，无法从根本上解决问题。

在这样的背景下，来自国外的研究人员决心揭开子宫内膜异位症的神秘面纱，找到新的治疗突破口。他们开展了一项针对子宫内膜异位症细胞线粒体功能的研究，旨在探索子宫内膜异位症细胞与癌细胞之间的联系，以及线粒体在其中扮演的角色。该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞层面，利用活细胞成像技术实时观察细胞内离子浓度变化和线粒体形态；借助电子显微镜技术（如 SIM）深入探究线粒体亚细胞器结构；通过 qPCR 技术检测相关基因的表达水平，从分子层面揭示细胞变化的原因。

研究结果如下：

1. 增强的内质网 - 线粒体相互作用：研究人员利用共聚焦显微镜观察发现，子宫内膜异位症 12Z 细胞与非恶性 HME1 细胞相比，内质网（ER）与线粒体的物理相互作用显著增加，这一结果通过皮尔逊相关系数得以量化。同时，12Z 细胞和癌细胞 SK - UT - 1 中 MFN2 和 GRP75 基因表达增加，MFN2 蛋白表达上调。进一步的线粒体结构分析表明，12Z 细胞的线粒体体积和表面积增大，且线粒体网络更加分支化。
2. 改变的嵴形态和嵴 Ca²⁺动力学：运用 SIM 和可训练的 Weka 分割技术研究线粒体嵴形态，发现 12Z 和 SK - UT - 1 细胞的单嵴纵横比显著降低，嵴的 minor 直径增加，但 major 直径不变，且嵴面积与整个线粒体的比例减少，意味着这些细胞的嵴更宽但数量更少。利用嵴靶向的 Ca²⁺生物传感器检测发现，HME1 细胞嵴的基础 Ca²⁺水平高于 12Z 和 SK - UT - 1 细胞，而 12Z 和 SK - UT - 1 细胞在 ATP 刺激下嵴 Ca²⁺的 delta 值升高，表明其 Ca²⁺稳态发生改变。
3. 增强的 ER - 线粒体 Ca²⁺通量：通过转染 ER 靶向的 D1ER 生物传感器、使用 Fura - 2 AM 染色等方法检测细胞内 Ca²⁺水平，发现 12Z 细胞的 ER Ca²⁺释放增加，基础胞质 Ca²⁺水平降低，对 IP3 生成激动剂的反应增强，线粒体 Ca²⁺摄取显著增加，且参与线粒体 Ca²⁺摄取的蛋白（如 MCU、MICU1 和 MICU2）表达水平也升高，说明 12Z 和癌细胞的 ER - 线粒体通量增强。
4. 增强的还原当量产量和 OCR，伴随线粒体 ATP 生成增加：测量 NAD (P) H 自发荧光评估还原当量水平，发现 12Z 细胞的还原当量产量增加。Seahorse 实验表明，12Z 细胞的基础 OCR、ATP 相关的 O₂消耗、质子泄漏和最大 O₂消耗均高于 HME1 和 SK - UT - 1 细胞。同时，12Z 细胞的线粒体 ROS 生成显著降低，基础 ATP 水平升高，且 F_OF₁-ATP 合酶更多以逆向模式运行。
5. 增强的逆向 F_OF₁-ATP 合酶模式作为潜在靶点：评估线粒体膜电位（ΔΨ_m）发现，12Z 和 SK - UT - 1 细胞的基础 ΔΨ_m显著低于 HME1 细胞。用 F_OF₁-ATP 合酶抑制剂槲皮素处理细胞，发现槲皮素对 12Z 和 SK - UT - 1 细胞的增殖有显著抑制作用，而对 HME1 细胞影响较小。此外，寡霉素 A 处理也使 12Z 和 SK - UT - 1 细胞的汇合度降低，表明 F_OF₁-ATP 合酶可作为子宫内膜异位症治疗的潜在靶点。

研究结论和讨论部分指出，12Z 细胞与癌细胞 SK - UT - 1 在结构上有相似之处，如增强的 ER - 线粒体共定位、增加的嵴宽度和密度等，且都与增强的线粒体 Ca²⁺摄取有关。但 12Z 细胞有独特之处，如还原当量产量和 OCR 增加。同时，12Z 和 SK - UT - 1 细胞的 F_OF₁-ATP 合酶逆向模式使其对槲皮素和寡霉素 A 敏感。这表明子宫内膜异位症细胞高度依赖电子传递链（ETC）复合物和 F_OF₁-ATP 合酶逆向模式来维持线粒体完整性。因此，靶向 ETC 或 F_OF₁-ATP 合酶可能为子宫内膜异位症提供一种有效的治疗策略，为未来攻克这一疾病带来了新的希望。