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多数结直肠癌（CRC）患者对抗 PD-1 免疫疗法反应不佳。研究人员探究奥氏栖粪杆菌（A. onderdonkii）在 CRC 抗 PD-1 治疗中的作用及机制。结果显示其能提升治疗效果，该成果为 CRC 治疗提供新方法，也证实 A. onderdonkii 有望成为新一代益生菌（NGP）。
在癌症治疗的战场上，免疫疗法可谓是一颗耀眼的新星，尤其是以抗程序性细胞死亡蛋白 1 单克隆抗体（anti-PD-1 mAb）为代表的新型免疫治疗药物，给众多晚期恶性肿瘤患者带来了新的希望。然而，在结直肠癌（CRC）的治疗中，这一 “利器” 却遭遇了困境。大部分 CRC 患者使用 anti-PD-1 mAb 后，出现了原发性或获得性耐药，导致治疗效果大打折扣，严重阻碍了其在临床的广泛应用。与此同时，肠道微生物群与人类疾病的关系逐渐受到关注，特别是在胃肠道恶性肿瘤方面，研究发现肠道微生物组成的变化与 CRC 的发生、发展以及对 anti-PD-1 治疗的效果密切相关。但如何调节失调的肠道微生物群来提升治疗效果、减轻不良反应，一直是医学领域亟待解决的难题。
为了攻克这些难题，中南大学湘雅三医院的研究人员展开了深入研究。他们发现，新一代益生菌奥氏栖粪杆菌（A. onderdonkii）在 CRC 的抗 PD-1 治疗中展现出了巨大潜力。研究表明，anti-PD-1 治疗显著影响了小鼠肠道微生物群的组成，其中 A. onderdonkii 的丰度明显上升。补充 A. onderdonkii 不仅能显著提升 anti-PD-1 治疗 CRC 的效果，还能增加 CD8+T 细胞的浸润，促进肠道屏障的完整性，并影响血清代谢组学。而且，A. onderdonkii 的效果与已被认可的新一代益生菌阿克曼菌（A. muciniphila）相似。此外，anti-PD-1 与 A. onderdonkii 联合治疗能够降低 PD-1 水平，提高 IL-2 水平，这意味着联合治疗可以通过抑制抑制性检查点来有效恢复 T 细胞的功能。该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》上，为 CRC 的治疗提供了新的潜在方法，也为 A. onderdonkii 成为新一代益生菌提供了有力证据。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，使用短串联重复（STR）分析对 CT26 小鼠结直肠癌细胞系进行身份验证，并通过 PCR 检测排除支原体污染；然后，构建 CT26 荷瘤小鼠模型，对小鼠进行分组并给予不同处理；最后，利用 16S rRNA 基因测序分析肠道微生物群的变化，采用血清代谢组学探究相关代谢变化。
研究结果具体如下：
- 抗 PD-1 治疗抑制 CRC 肿瘤生长：研究人员通过构建 CT26 荷瘤小鼠模型，对小鼠进行 anti-PD-1 治疗，结果发现 anti-PD-1 治疗能够抑制肿瘤生长。
- A. onderdonkii 促进抗 PD-1 治疗效果：补充 A. onderdonkii 后，荷瘤小鼠的肿瘤生长得到更显著抑制，同时 CD8+T 细胞浸润增加，肠道屏障完整性增强，血清代谢组学发生变化，表明 A. onderdonkii 能有效促进 anti-PD-1 治疗 CRC 的效果。
- 联合治疗恢复 T 细胞功能：anti-PD-1 与 A. onderdonkii 联合治疗降低了 PD-1 水平，提高了 IL-2 水平，说明联合治疗可通过抑制抑制性检查点恢复 T 细胞功能。
研究结论和讨论部分指出，PD-1 抑制剂的响应率尚未完全明确，目前临床试验正在探索联合治疗以提高其敏感性。本研究表明，肠道微生物群的差异会影响 anti-PD-1 治疗在肿瘤微环境中的疗效，A. onderdonkii 与 anti-PD-1 联合治疗为 CRC 治疗提供了新的方向。这一研究成果不仅拓宽了人们对免疫治疗机制的理解，还为通过调节微生物群设计新型抗癌疗法提供了重要参考，具有重要的临床意义和潜在应用价值。
