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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）全球负担日益加重，早期研究不足。研究人员建立慢性体外 MASL 模型，该模型能模拟疾病进程。其有助于筛选抑制剂、发现新靶点，为研究和治疗 MASLD 提供新平台。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，也被称为非酒精性脂肪性肝病 NAFLD），如今就像一个隐藏在暗处的健康 “杀手”，悄无声息地威胁着全球约 25% 人口的肝脏健康 。它可不是一般的小毛病，从最初简单的肝脏脂肪堆积（单纯性脂肪变性 MASL）开始，一步步发展，严重时可能会演变成肝硬化，甚至是肝癌（HCC）。想象一下，原本健康的肝脏，就像一个运转有序的精密工厂，因为过多的脂肪堆积，逐渐变得 “步履蹒跚”，各个 “车间” 的工作效率下降，最后整个 “工厂” 面临瘫痪的风险。
然而，目前对于 MASLD 早期，也就是 MASL 阶段的研究却非常有限。现有的研究模型存在诸多问题，例如，使用了癌细胞系，或者采用急性高剂量脂肪酸处理细胞，这些方法都不能真实地反映出疾病早期的分子变化。同时，动物模型和人类患者之间在肝脏转录组和脂肪沉积机制方面存在差异，导致研究结果难以直接应用于临床。在这样的背景下，开展一项能够深入研究 MASL 阶段的可靠研究显得尤为迫切。
为了解开 MASL 阶段的秘密，来自未知研究机构的研究人员展开了探索。他们建立了一种慢性体外模型，使用的是一种经过充分研究的永生化原代人肝细胞系（HHL - 17 细胞），并采用低剂量饱和脂肪酸（如棕榈酸 PA）和不饱和脂肪酸（如油酸 OA）的混合物进行慢性处理，以此模拟早期 MASL 患者的病理特征。研究人员通过与人类 MASL 患者数据集以及非人灵长类动物 MASL 模型进行比较，来验证该模型的临床意义。
这项研究最终成功建立了慢性 MASL 细胞模型，该模型能够模拟慢性疾病的进展过程，具有低脂肪毒性，呈现出从早期到中度的脂肪积累过程，并且表现出大泡性脂肪变性（这是 MASL 的一个典型特征） 。此外，研究还发现该模型在脂肪酸摄取、脂肪生成、线粒体活性、代谢重编程和自噬改变等方面，与人类和非人灵长类动物的 MASL 病理特征显著重叠。这一成果意义重大，它为筛选现有化学文库、寻找有效的 MASL 抑制剂提供了一个强大的平台，同时也有助于通过深入研究早期 MASLD 相关的分子变化，发现新的治疗靶点，为未来治疗 MASLD 开辟新的道路。该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》杂志上。
研究人员在开展研究时，用到了几个主要关键的技术方法。首先是细胞培养技术，对 HHL - 17 细胞进行培养并给予特定脂肪酸处理；其次是 RNA 测序（RNAseq）技术，从 NCBI 数据库获取非人灵长类和人类数据，利用相关工具进行数据处理和分析，通过对基因表达数据的分析来探究分子变化。
下面来看看具体的研究结果：
- 建立慢性体外脂肪变性模型：研究人员使用 HHL - 17 细胞，按照 2:1 的比例用棕榈酸（PA）和油酸（OA）处理细胞，模拟临床相关的饱和与不饱和脂肪酸比例，成功建立慢性脂肪变性模型。
- 模型验证：通过与人类 MASL 患者数据集和非人灵长类动物 MASL 模型对比，发现该模型在脂肪酸摄取、脂肪生成、线粒体活性、代谢重编程和自噬改变等方面，与人类和非人灵长类动物的 MASL 病理特征显著重叠，验证了模型的有效性。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，MASLD 的发病机制复杂，涉及多个因素。该细胞模型在研究早期脂肪变性方面具有诸多优势，如稳定等。这个模型的建立为深入研究 MASL 阶段的疾病机制提供了有力工具，有助于进一步理解疾病的发生发展过程，为开发新的治疗策略奠定基础。它不仅能够帮助研究人员筛选潜在的治疗药物，还能通过对分子变化的研究，找到新的治疗靶点，为攻克 MASLD 这一全球性的健康难题带来了新的希望。
