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为探究 ECA39 在慢性肾病（CKD）中的作用，研究人员以单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠模型和 TGF-β1 处理的 HK-2 细胞为研究对象。结果发现抑制 ECA39 可抑制糖酵解和上皮 - 间质转化（EMT），减轻肾纤维化，为 CKD 治疗提供新靶点。
慢性肾病（CKD）是一种常见且不可逆的疾病，就像一颗隐藏在身体里的 “定时炸弹”，悄无声息地威胁着人们的健康。肾脏作为人体重要的代谢器官，一旦出现问题，后果不堪设想。肾纤维化是 CKD 的关键病理表现，是众多患者走向肾衰竭的 “导火索”。目前，尽管对肾纤维化的研究不断深入，但仍缺乏有效的治疗手段，探寻新的治疗靶点迫在眉睫。
已有研究表明，代谢重编程在肾纤维化进程中扮演着重要角色。正常情况下，肾小管上皮细胞维持着能量代谢的平衡，可一旦肾脏受伤，细胞就像脱缰的野马，代谢发生重编程，糖酵解成为能量的主要来源，还会催生大量促纤维化因子，加速肾纤维化。而 ECA39 作为一个参与细胞行为调控的基因，在代谢重编程和上皮 - 间质转化（EMT，一种细胞在特定条件下失去上皮细胞特征、获得间质细胞特性的过程，与肾纤维化发展密切相关）中似乎有着潜在作用，但它在 CKD 中的角色却一直迷雾重重。与此同时，RNA 甲基化修饰，尤其是 N6- 甲基腺苷（m6A）修饰，对基因表达调控至关重要，其中胰岛素样生长因子 2 结合蛋白 2（IGF2BP2）作为 m6A “阅读器”，虽已知其与肾纤维化有关，可在 CKD 中对糖酵解的影响尚不明确。
为了揭开这些谜团，中国医科大学的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们通过一系列实验，发现抑制 ECA39 能够抑制糖酵解和 EMT 过程，进而缓解 CKD 中的肾纤维化。这一发现为 CKD 的治疗开辟了新的方向，意味着 ECA39 有望成为治疗 CKD 的潜在靶点，为无数患者带来新的希望。该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们借助公共数据库（如 Gene Expression Omnibus 数据库中的 GSE66494、GSE149918 数据集）挖掘分析相关基因的表达数据；构建了单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠模型模拟肾纤维化，同时用转化生长因子 -β1（TGF-β1）处理人近端肾小管上皮细胞（HK-2）诱导细胞损伤模型；还利用实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测基因表达水平 。
ECA39 在 CKD 中表达增加
研究人员首先分析公共数据库中的数据，发现与正常肾脏组织相比，CKD 患者肾脏中 ECA39 的表达明显上调，而其旁系同源基因 ECA40 的表达变化并不显著。在 UUO 小鼠的肾脏组织中，同样观察到 ECA39 表达显著增加。随后，通过 UUO 手术建立 CKD 动物模型，进一步验证了这一结果。这表明 ECA39 的表达变化与 CKD 的发生发展密切相关，为后续研究奠定了基础。
抑制 ECA39 减轻 UUO 小鼠肾纤维化
在 UUO 手术前 14 天，研究人员通过尾静脉注射表达 ECA39 shRNA 的腺相关病毒 9 型（AAV9）来抑制 ECA39 的表达。术后 7 天发现，抑制 ECA39 可减轻 UUO 诱导的肾脏损伤。具体表现为肾脏中中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）表达降低，血清肌酐和血尿素氮（BUN）水平下降，这意味着肾脏功能得到改善。同时，肾脏组织中胶原蛋白 I、α- 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和波形蛋白表达减少，而 E - 钙黏蛋白表达增加，表明肾纤维化程度减轻。这一结果直接证明了抑制 ECA39 对肾纤维化具有缓解作用。
抑制 ECA39 抑制 HK-2 细胞糖酵解和 EMT
研究人员用 TGF-β1 处理 HK-2 细胞构建细胞损伤模型，在此模型中敲低 ECA39。结果发现，ECA39 敲低抑制了细胞的糖酵解过程，血清乳酸水平降低，ATP 生成增加，糖酵解相关指标己糖激酶 2（HK2）、磷酸果糖激酶肌肉型（PFKM）、丙酮酸激酶 M2 型（PKM2）、丙酮酸脱氢酶激酶 1（PDK1）和乳酸脱氢酶 A（LDHA）的表达受到抑制。同时，ECA39 敲低还抑制了 EMT 过程，表明抑制 ECA39 在细胞水平同样能起到抑制糖酵解和 EMT 的作用，进一步支持了其对肾纤维化的改善效果。
m6A 修饰调控 ECA39 的机制
研究发现，TGF-β1 处理会增加 ECA39 mRNA 的 m6A 修饰。敲低 m6A “阅读器” IGF2BP2 后，ECA39 mRNA 稳定性下降，这说明 IGF2BP2 对维持 ECA39 mRNA 的稳定性至关重要。同时，IGF2BP2 敲低降低了 HK-2 细胞中的乳酸含量，抑制了 EMT 过程，而过表达 ECA39 则可逆转这些效应。这一系列实验初步揭示了 m6A 修饰对 ECA39 mRNA 的调控机制，以及 IGF2BP2 在其中的关键作用。
综上所述，该研究首次证实抑制 ECA39 可通过抑制糖酵解和 EMT 来减轻 CKD 中的肾纤维化。这一发现不仅揭示了 ECA39 在 CKD 中的关键作用，还初步阐明了其背后由 m6A 修饰调控的分子机制，为 CKD 的治疗提供了全新的潜在靶点和理论依据，为未来开发更有效的治疗策略指明了方向，在慢性肾病研究领域具有重要的理论和临床意义。
