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三阴性乳腺癌（TNBC）治疗棘手，这篇综述聚焦其血管生成和免疫微环境。阐述了 TNBC 发病机制，分析抗血管生成与免疫检查点抑制剂联合疗法的协同作用，探讨新兴靶点及个性化治疗前景，为 TNBC 治疗研究提供新思路。
引言
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强且生物学特性异质的乳腺癌亚型，其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）均呈阴性，约占乳腺癌病例的 15 - 20%。这类患者肿瘤复发率高、总生存率低，5 年生存率显著低于其他亚型。
TNBC 发病机制复杂，主要与 BRCA1 和 BRCA2 基因突变有关，这些突变破坏 DNA 修复机制，增加患癌风险。高肿瘤突变负荷（TMB）能使 TNBC 患者，尤其是携带 BRCA 突变的患者，对免疫检查点抑制剂反应更好，因为高 TMB 会增加肿瘤细胞新抗原产生，激活 T 细胞介导的免疫反应，提升免疫治疗效果。
TNBC 高度异质性，不同亚型对免疫治疗、血管生成治疗等反应不同。Lehmann 等人将 TNBC 分为基底样 1（BL1）、基底样 2（BL2）、间质型（M）和管腔雄激素受体型（LAR）四种分子亚型；复旦大学研究人员根据代谢途径活动将其分为生脂型、糖酵解型和混合型三种代谢亚型。这些分类为临床诊断和个性化治疗提供了依据。本综述旨在探讨血管生成和肿瘤免疫微环境在 TNBC 中的作用，分析新兴靶点和联合疗法的潜在应用，为个性化治疗提供新见解。
血管生成
血管生成，又称新生血管形成，是指从现有血管网络生成新血管的过程。在肿瘤发展中，血管生成是肿瘤生长和转移的关键因素之一。异常激活的血管生成与多种疾病相关，包括肿瘤、炎症和某些眼部疾病。
肿瘤免疫微环境（TIME）的关键组成部分
肿瘤免疫微环境（TIME）是由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、细胞外基质成分和各种信号分子组成的复杂动态生态系统。肿瘤微环境（TME）包含细胞和非细胞成分。细胞成分有肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性 T 细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、癌相关成纤维细胞（CAFs）等。
淋巴管生成与运输
除血管生成外，肿瘤微环境中的淋巴管生成对 TNBC 转移同样关键。肿瘤细胞不仅通过血管扩散，还会经淋巴管转移。异常的淋巴管生成会促进肿瘤细胞经淋巴系统逃逸，导致转移。淋巴管的形成及其与血液运输的相互作用，会影响免疫细胞的识别和清除功能，进一步加剧肿瘤免疫逃逸。
肿瘤免疫逃逸和转移
肿瘤免疫微环境中的免疫抑制是癌症进展的关键因素，尤其在乳腺癌的免疫逃逸和转移方面。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）通过分泌免疫抑制因子、抑制 T 细胞功能，在促进免疫逃逸中发挥重要作用。此外，TAMs 不仅能刺激原发性肿瘤的血管生成，还能通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶（MMPs）等血管生成因子促进转移。
新兴靶点探索：血管生成与肿瘤免疫微环境的联合作用
在 TNBC 中，调节血管生成和免疫微环境是核心靶点，对肿瘤转移、免疫逃逸和耐药性至关重要。在 TNBC 肿瘤微环境中，TAMs 和血管生成因子（如 VEGF）是维持异常血管和免疫抑制的关键因素。尽管抗 VEGF 单克隆抗体（如贝伐单抗）在联合治疗中显示出一定疗效，但研究人员仍在探索多靶点联合治疗方案。
个性化治疗的潜力
随着对 TNBC 肿瘤微环境和基因组特征研究的深入，个性化治疗在提高治疗效果、减少副作用方面展现出巨大潜力。免疫微环境、血管生成和基因组差异是 TNBC 异质性的关键驱动因素，影响患者对治疗的个体反应。近期研究为个性化治疗方法提供了临床证据。
未来展望与挑战
目前，免疫治疗和靶向治疗的联合在 TNBC 治疗中展现出前景，PD - 1/PD - L1 通路抑制剂已成为重要治疗选择。研究表明，帕博利珠单抗和阿替利珠单抗等免疫检查点抑制剂与化疗联合，可显著提高无进展生存期。然而，免疫治疗面临挑战，部分患者对检查点抑制剂反应不佳，可能原因有待进一步研究。
结论
三阴性乳腺癌是一种侵袭性强且异质性高的乳腺癌，目前缺乏特异性靶向治疗方案。但近年来，免疫治疗、靶向治疗和个性化医学的发展为患者带来了新希望。随着研究推进，人们对肿瘤免疫微环境、免疫逃逸机制和肿瘤生物标志物的理解不断加深，有望为未来治疗提供新靶点。
