DSG2通过PTX3介导的NFκB/STAT3通路调控肺腺癌吉西他滨耐药的机制研究

本研究针对肺腺癌(LUAD)化疗耐药难题，发现细胞黏附分子Desmoglein-2(DSG2)通过激活PTX3/NFκB/STAT3信号轴抑制凋亡，从而降低吉西他滨疗效。团队通过多组学分析和体外实验证实，靶向DSG2可逆转耐药，为LUAD个体化治疗提供新策略。

　　

肺腺癌作为肺癌最常见的亚型，晚期患者常面临化疗耐药导致的治疗困境。传统化疗药物吉西他滨的疗效受限，但耐药机制尚未完全阐明。与此同时，细胞黏附分子Desmoglein(DSG)家族在肿瘤进展中的作用日益受到关注，其中DSG2在多种癌症中被报道参与信号通路调控，但其在肺腺癌化疗耐药中的具体机制仍是未解之谜。

中国医科大学的研究团队通过整合TCGA、GEPIA等公共数据库的多组学数据，结合体外功能实验，首次揭示了DSG2-PTX3信号轴在肺腺癌吉西他滨耐药中的关键作用。研究发现发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》，为克服肺腺癌化疗耐药提供了新的理论依据和治疗靶点。

研究采用生物信息学分析（TCGA、GEPIA、Kaplan-Meier生存分析）、单细胞转录组测序、基因集富集分析(GSEA)和MetaCore通路预测等计算方法，结合体外细胞模型（包括基因敲降、重组蛋白回补实验），重点检测了凋亡标志物caspase-3、信号分子p-STAT3等关键指标。所有临床数据均来自公共数据库的LUAD患者样本。

DSG2在LUAD肿瘤组织中高表达并与不良预后相关
通过分析Human Protein Atlas和TCGA数据，发现DSG2在LUAD肿瘤组织显著高表达，且与患者较短的总生存期显著相关。单细胞测序显示DSG2主要在上皮细胞亚群中富集，提示其肿瘤特异性。

DSG2通过PTX3调控凋亡通路
KEGG和GSEA分析揭示DSG2与凋亡通路显著相关。实验证实DSG2敲降可增强吉西他滨诱导的凋亡，同时伴随PTX3表达下降。双荧光素酶报告基因检测发现DSG2通过NFκB激活PTX3转录。

PTX3介导STAT3活化导致耐药
加入重组PTX3蛋白可逆转DSG2敲降带来的吉西他滨增敏效应，恢复STAT3磷酸化水平。机制上，DSG2-PTX3轴通过STAT3/caspase-3信号抑制凋亡，从而降低化疗敏感性。

这项研究首次系统阐明了DSG2作为肺腺癌不良预后因子的分子机制，创新性地发现其通过NFκB/PTX3/STAT3级联反应调控化疗耐药。特别值得注意的是，DSG2-PTX3相互作用为克服吉西他滨耐药提供了双重靶点：既可通过抑制DSG2阻断信号传导，又可靶向PTX3逆转STAT3活化。研究团队负责人W-J. W.指出，该发现不仅为肺腺癌精准治疗提供新思路，其揭示的"细胞黏附分子-炎症因子-化疗耐药"调控网络可能适用于其他上皮源性肿瘤。未来研究将着重开发DSG2特异性抑制剂，并探索其与现有化疗方案的联合治疗策略。