综述：电压门控钾离子通道与头颈部癌

本文聚焦头颈部癌（HNC）与电压门控钾（Kv）通道的关联。详细阐述 Kv 通道结构、分类及在肿瘤发生中的作用机制，探讨其作为治疗靶点的潜力，为 HNC 治疗提供新思路，值得相关领域研究者一读。

　　

1. 引言

头颈部癌（HNC）是全球第六大常见癌症，主要发生在口腔、鼻窦、咽部和喉部的黏膜表面。烟草、酒精和人乳头瘤病毒是其主要发病危险因素，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）最为常见，约占 HNC 病例的 90%。目前 HNC 治疗主要是手术辅以放化疗，靶向免疫疗法虽提高了患者生存率，但持久响应的患者数量仍有限，患者预后较差，因此急需确定新的治疗靶点和开发有效治疗方式。

钾（K⁺）通道是调节 K⁺跨细胞膜运输的膜蛋白，参与几乎所有生理过程。电压门控钾（Kv）通道是 K⁺通道中最复杂的一类，不仅调节细胞兴奋性，还参与癌症进展。众多研究表明，Kv 通道与多种癌症的发生发展密切相关，部分 Kv 通道与 HNC 有关，可能作为癌症风险标志物、癌症特征以及抗增殖和抗转移治疗的潜在靶点，但 Kv 通道在 HNC 中的作用尚待深入研究。

2. Kv 通道概述

2.1 K⁺通道

K⁺通道是一大类异质性膜蛋白家族，可控制离子通过细胞膜，在可兴奋和不可兴奋细胞中均有表达。它可分为 Kv 通道、内向整流 K⁺通道（Kir）、双孔结构域 K⁺通道（K2P）和 Ca²⁺激活的 K⁺通道（KCa）四类，介导 K⁺电流。K⁺通道具有多种功能，与多种疾病相关，癌症的发生发展与 K⁺通道也密不可分，肿瘤中 K⁺通道常出现过表达和错误表达，干扰 K⁺通道可能为癌症治疗提供新选择。

2.2 Kv 通道的结构和分类

Kv 通道是 K⁺通道中最大且最复杂的家族，由 80 多个编码基因构成。它是由四个 α 亚基组成的跨膜蛋白，每个亚基包含六个跨膜螺旋和一个孔区域。其中，前四个跨膜螺旋（TM1 - TM4）包含电压传感器结构域（VSD），可感知膜电位，TM4 是电压传感器的主要部分；TM5 和 TM6 围绕中心轴跨膜排列形成离子导电孔，位于 TM5 - TM6 之间的 loop P 对 K⁺具有选择性。

Kv 通道成员众多，包括 Kv1 - Kv12 亚家族，不同亚家族成员在调节细胞周期和增殖中发挥不同作用。Kv1 - Kv4 通道分别属于 Shaker、Shab、Shaw 和 Shal - 样家族；Kv10、Kv11 和 Kv12 通道亚型属于 ether - à - go - go 家族，调节 K⁺运动；Kv5、Kv6、Kv8 和 Kv9 是沉默 Kv（KvS）通道，虽不能自动产生电流或形成功能性同四聚体通道，但可与 Kv2 亚基组装形成具有独特生物物理特性的异四聚体 Kv2/KvS 通道，调节 Kv2 电流，其表达相对受限，是开发新型治疗策略的潜在靶点。

2.3 Kv 通道对生物过程的调节

Kv 通道可响应膜电位变化而门控，调节电信号和控制细胞体积。在可兴奋组织中，Kv 通道作为主动电信号的调节剂发挥关键作用，多数 Kv 通道主要响应质膜去极化调节细胞兴奋性。根据电压变化，Kv 通道有关闭、开放和失活三种状态，激活时可选择性调节细胞膜内外 K⁺，膜电位超极化时关闭，去极化时缓慢开放，持续刺激下会快速进入失活状态（包括开放态失活和关闭态失活）。

人类 Kv 通道约有 40 个基因，参与多种生理过程，如平滑肌收缩、细胞体积调节、膜电位变化、细胞周期进展和其他离子通道调节等。其在这些过程中的作用取决于离子传导和非传导特性，不同细胞类型和细胞内定位会影响 Kv 通道的作用，且翻译后修饰也会影响其功能和定位。

2.4 Kv 通道中 K⁺与 Ca²⁺的相互作用

Kv 通道和 Ca²⁺在细胞生理活动中存在复杂的双向调节关系，对维持细胞兴奋性、信号传导和内环境稳定至关重要。Kv 通道开放使 K⁺外流，为 Ca²⁺内流提供驱动力，促进细胞内 Ca²⁺信号传导，影响下游信号；Kv 通道激活引起的膜超极化可抑制电压依赖性 Ca²⁺通道，减少细胞外 Ca²⁺进入，降低细胞内 Ca²⁺浓度。例如，Kv3.4 通道调节内质网（ER）中的 Ca²⁺信号，限制 T - 和 L - 型 Ca²⁺通道在膜复极化时的 Ca²⁺内流；Kv1.3 调节线粒体功能；Kv10.1 通过与 RAB 蛋白、皮质肌动蛋白和粘着斑激酶相互作用，以及 Ca²⁺信号传导和对缺氧的响应，影响癌细胞迁移和增殖。Kv 通道和 Ca²⁺通过调节膜电位、信号转导和代谢重编程，形成促肿瘤网络，靶向该网络可能抑制癌细胞生长、转移和免疫逃逸。

2.5 Kv 通道在肿瘤发生中的潜在调节机制

Kv 通道通过调节癌细胞增殖、凋亡、迁移、代谢重编程和微环境适应等机制，在肿瘤发生和进展中发挥重要作用。一旦癌细胞中 Kv 通道重塑，这些过程就会改变。例如，Kv3 通道通过与波形蛋白和 AKT 通路相互作用，促进癌细胞迁移和侵袭；TGF - β 增加可促进 Kv3.4 表达，敲低 Kv3.4 可减少 TGF - β 诱导的上皮 - 间质转化，调节癌症迁移和侵袭，Kv3.4 还可能与癌细胞迁移中的 N - 钙调蛋白相关；Kv7（包括 Kv7.1 和 Kv7.5）通道与血管张力和肌肉细胞增殖有关，在肿瘤相关血管内皮癌中重塑，高表达与血管肿瘤的恶性程度相关；Kv10.1 可能通过调节膜电位和 Ca²⁺信号影响癌细胞生长和增殖。此外，Kv 通道还通过凋亡相关蛋白、细胞外信号调节激酶、蛋白激酶 B 和微小 RNA 等多种机制调节肿瘤发生。Kv 通道通过多维机制驱动癌症发展，其亚型特异性表达可为精准治疗提供新靶点，未来需进一步分析其在不同癌症类型中的异质功能，开发高选择性抑制剂。

2.6 Kv 通道与癌症免疫微环境

Kv 通道通过调节癌症免疫微环境中的免疫细胞功能、代谢和细胞间相互作用，深刻影响抗癌免疫反应和癌症进展。Kv1.3 通道在效应记忆 T 细胞中高表达，调节膜电位和 Ca²⁺内流，抑制 Kv1.3 可减少 Ca²⁺信号转导，破坏膜电位，抑制 T 细胞激活，因此 Kv 通道可能使 T 细胞在肿瘤微环境（TME）中更有效地对抗癌症。此外，Kv1.3 通道参与 T 细胞激活的早期阶段，阻断或下调 Kv1.3 会抑制 T 细胞功能。Kv10.1 和 Kv11.1 调节 TME 中的 Ca²⁺信号和 pH，癌细胞自身表达的 Kv10.1 和 Kv11.1 可通过释放各种调节因子调节外周免疫细胞功能。靶向癌细胞中高表达的 Kv10.1 并结合免疫治疗药物，可能实现直接杀伤肿瘤和激活免疫的 “双重效果”。Kv 通道是重塑癌症免疫微环境的关键靶点，精准干预特定 Kv 亚型可能为克服免疫抑制和增强抗癌免疫力提供新策略，尤其是在联合治疗中。

3. 与 HNC 相关的 Kv 通道

K⁺通道是与癌症相关最常见的离子通道，其活性、分布和表达与多种癌症的发生发展密切相关。众多研究表明，人类癌症中存在 K⁺通道表达失调，不同癌症中四种 K⁺通道（Kv、Kir、KCa 和 K2P）均有异常表达。癌细胞膜电位变化可能调节癌基因表达和致癌信号，K⁺通道所处环境对其激活的致癌或抗癌作用至关重要。在所有 K⁺通道中，Kv 通道与癌症的关系报道最多，其广泛分布于多种癌细胞类型，具有致癌潜力，是抗癌治疗的潜在分子靶点。

Kv 通道异常表达介导癌细胞增殖、迁移和侵袭，其影响的膜电位可改变细胞周期蛋白和酶的表达，加速细胞周期转换，促进癌细胞增殖。缺氧可直接或通过各种信号分子改变 Kv 通道功能，例如降低 Kv 活性，诱导 Kv1.5、Kv2.1、Kv3.4 和 Kv11.1 等信号通路的修饰。此外，Kv 通道还参与癌细胞的免疫调节、有丝分裂信号传导、膜电位变化、增殖、分化和凋亡等过程。

不同 Kv 通道亚型在不同癌症中的作用和表达各异。例如，Kv1.3 影响细胞周期 G1 期的线粒体膜电位和线粒体动力学；异位表达 Kv5.1 促进癌细胞增殖；Kv1.5 在胃癌、骨癌或结肠癌中过表达；Kv3.4 存在于口腔癌和 HNC 中，Kv3.4、Kv10.1 和 Kv11.1 通道亚基在 HNSCC 中常异常表达。在 HNSCC 中，Kv1.3 主要参与免疫监视，而 Kv3.4、Kv10.1 和 Kv11.1 主要参与肿瘤增殖和侵袭。Kv3.4 和 Kv11.1 通常在 HNSCC 发展早期表达，可用于癌前病变的风险评估以及癌症的早期检测或预防。

3.1 Kv1.3

Kv1.3 是由 KCNA3 编码的无内含子基因，属于 Shaker 家族的 Kv 通道，调节细胞增殖、凋亡和代谢。它是首个在非可兴奋细胞中发现的 K⁺通道，主要分布在质膜、线粒体、顺面高尔基体和核膜。在多种癌细胞的线粒体中发现大量 Kv1.3，其在全身广泛分布，在神经和免疫系统中高表达。Kv1.3 在不同癌症中的表达不同，其表达变化可能与疾病类型和阶段有关，与种族和年龄无关。

Kv1.3 通过电压依赖性构象变化或通道磷酸化改变细胞增殖，其过表达有利于增殖，但线粒体 Kv1.3 对 Bax 诱导的凋亡敏感，抑制线粒体 Kv1.3 通道可能导致细胞死亡，因此在不同癌症进展中起双重作用。在 HNC 中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中 Kv1.3 通道的表达和功能显著减弱，导致 Ca²⁺信号抑制，CD8⁺ TILs 中 Kv1.3 表达降低，低表达 Kv1.3 的 TILs 产生的颗粒酶 B 减少，细胞功能受损。由于 Kv1.3 在多种病理过程中的作用，它正成为重要的治疗靶点，但因其在不同癌症中的双重作用，其在癌症中的具体作用仍需进一步研究。

3.2 Kv3.4

Kv3.4 又称 Shaw III 或 Raw3，是由 KCNC4 基因编码的 A 型 K⁺通道，其作用是传导 K⁺出细胞，使细胞膜去极化。缺氧条件下 Kv3.4 表达增加，抑制其表达可降低癌细胞迁移能力。缺氧微环境与肿瘤预后不良相关，在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，缺氧诱导因子 1α（HIF - 1α）表达上调。研究表明，OSCC 中 Kv3.4 表达显著增加，消除 Kv3.4 可抑制 OSCC 细胞生长，因此 Kv3.4 可能是 OSCC 的潜在治疗靶点。不同研究对 Kv3.4 在 OSCC 中的作用存在争议，部分研究认为其在肿瘤发生中起作用，但不影响疾病进展和患者预后，且在晚期 OSCC 中表达倾向于降低，与侵袭潜力无关；而有的研究表明其表达水平与 HNSCC 的侵袭性相关，敲低 Kv3.4 可减少细胞迁移和侵袭，但单独的 Kv3.4 表达似乎不足以促进肿瘤发生。此外，Kv3.4 在喉癌发生早期常异常表达，其表达可作为癌症风险评估的生物标志物。

3.3 Kv10.1

Kv10.1 是 ether - à - go - go 家族的同源四聚体，由四个相同亚基组成，是首个被发现与肿瘤发生和进展相关的 Kv 通道。它在超过 70% 的癌症类型中表达，参与调节癌症生长和扩散，在癌细胞增殖、血管生成、粘附和迁移中起关键作用，在大多数癌症（包括肝癌、结肠癌、宫颈癌和 HNC）中过表达，因此被称为功能性 “致癌” K⁺通道。在 TME 的缺氧条件下，Kv10.1 可进一步促进血管生成，是癌症进展的关键驱动因素。

Kv10.1 的表达与 HNC 预后不良相关，其在 HNC 中的异常表达可能与组蛋白乙酰化变化有关，部分 HNC 病例中基因组扩增也参与其过表达。抑制 Kv10.1 通道功能可有效限制癌细胞增殖，减少癌症生长且无明显副作用。在 HNSCC 中，Kv10.1 在早期和晚期均有表达，但在癌前病变中未检测到，其异常表达可能赋予癌细胞增殖优势和侵袭潜力，但与癌症复发或生存无关。目前尚不清楚 Kv10.1 在肿瘤发生的哪个阶段异常表达，因此需要更多研究以确定其作为 HNC 新型抗癌药物靶点的价值。

3.4 Kv11.1

Kv11 来源于 ether - à - go - go 相关基因，包括 Kv11.1、Kv11.2 和 Kv11.3 三个主要亚型。Kv11.1 又称 ERG1，由染色体 7q35 - 36 上的 KCNH2 编码，可进一步分为 Kv11.1A 和 Kv11.1B 两个亚型。它主要在心脏、大脑和结肠组织中表达，也在多种癌细胞中异常表达，是癌细胞中的离子通道，主要参与调节细胞与细胞外基质的粘附，启动细胞内信号通路。整合素参与并调节 Kv11.1 通道在大多数信号通路中的表达，缺氧改变 Kv11.1 通道活性，其电流活性变化与癌症标志物变化相关，且在检测到 Kv11.1 的肿瘤患者的健康组织中未发现该通道。

Kv11.1 在癌细胞中频繁过表达，与癌症进展相关，通过多种信号通路调节癌症增殖、侵袭和迁移，其表达水平与癌症分期有关。在 HNSCC 中，约 90% 的患者表达 Kv11.1，研究发现其在口腔、口咽、下咽和喉癌中 mRNA 表达显著增加，在口腔癌中表达最高且在早期出现，而正常上皮细胞中未观察到其表达，因此 Kv11.1 是 OSCC 潜在的不良预后生物标志物。

Kv11.1 可预测 HNC 患者的不良预后，有助于更准确的预后判断和治疗决策，其通道活性还与 HNC 癌细胞的化疗耐药性相关。阻断 Kv11.1 可通过诱导细胞周期停滞或凋亡发挥抗癌作用，不仅有助于预防癌症进展，还可能减轻癌症的一些附带影响。目前，Kv11.1 抑制剂因增加严重心律失常风险未在临床上用于癌症治疗。有趣的是，Kv11.1A 主要在心脏表达，白血病主要表达 Kv11.1B，阻断 Kv11.1B 不会导致心律失常，但 HNSCC 来源的细胞系中主要表达 Kv11.1A，这是研究 Kv11.1 作为 HNSCC 治疗靶点面临的主要困境。

3.5 其他与 HNC 相关的 Kv 通道

除上述 Kv 通道外，还有一些 Kv 通道与 HNC 相关。研究间接表明，甲状腺癌和喉鳞状细胞癌中 Kv1.1、Kv12.3 和 Kv9.3 的表达分别下调，但这些 Kv 通道在 HNC 中的作用仍需进一步研究。Kv11.2 和 Kv11.3 主要存在于神经系统，在大鼠胰岛中也有发现，关于它们在 HNC 中的报道相对较少。研究发现 Kv11.2 和 Kv11.3 在 HNSCC 中也有