编辑推荐：
氯胺酮（Ketamine）具有麻醉、镇痛和抗抑郁特性，但作用机制不明。为探究其与阿片受体（OR）关系，研究人员用小鼠实验。发现仅运动激活对氯胺酮敏感且受 μOR 拮抗剂阻断，CeA 中表达 MOR 和 PKCδ 的神经元被激活，该研究为理解氯胺酮抗抑郁机制提供线索。
在医学领域，氯胺酮是个 “神奇小子”。自 1970 年被批准用于人体麻醉后，人们又发现它能镇痛，还能快速抗抑郁，这可和传统抗抑郁药大不一样，传统药得吃上好几个星期才起效，它几个小时就有效果了。但氯胺酮也有让人头疼的地方，一方面它有被滥用的风险，另一方面，科学家们一直没完全搞清楚它的抗抑郁机制。这就好比手里拿着一把能治病的 “钥匙”，却不知道它到底开哪把 “锁”。现有的动物实验模型也不太给力，没办法准确预测它在人体中的抗抑郁效果，这大大阻碍了基于氯胺酮开发更好的抗抑郁药的进程。为了揭开氯胺酮抗抑郁的神秘面纱，来自国外的研究人员开启了一场探索之旅，相关研究成果发表在《Biological Psychiatry》上。
研究人员采用了多种技术方法来开展研究。在实验动物选择上，使用了多种品系的小鼠，包括 C57BL/6J、Fos - TRAP2、Ai14、Oprm1fl/fl小鼠等。通过行为学测定，如在运动激活、镇痛、强迫游泳测试等实验中观察氯胺酮的效果；利用全脑成像技术检测 cFos 表达，以此来确定介导氯胺酮与 OR 相互作用的脑区；还运用了区域特异性的药理学和基因干扰技术，来验证全脑成像结果在部分行为学实验中的预测。
下面来看看具体的研究结果：
氯胺酮诱导的运动激活与阿片受体的关系
研究人员想知道氯胺酮的哪些行为效应能反映它和 OR 的相互作用，于是在多种行为学实验中，用广谱阿片受体拮抗剂纳曲酮（NTX）来测试能否逆转氯胺酮的效果。在运动实验里，给野生型雄性小鼠提前注射 NTX 或生理盐水（SAL），再注射氯胺酮（KET）。结果发现，只有运动激活这一行为对氯胺酮敏感，而且能被 μOR 选择性拮抗剂阻断，而另一种 NMDA 受体拮抗剂 MK - 801 诱导的运动激活和 OR 没有关系。这表明氯胺酮诱导的运动激活和阿片受体有着特殊的联系。
全脑成像确定关键脑区
研究人员对用氯胺酮处理过的小鼠进行全脑成像，这些小鼠提前分别用 NTX 或载体预处理。结果显示，中央杏仁核（CeA）神经元中 cFos 的表达，在有 NTX 和没有 NTX 的情况下，差异最大。这就说明 CeA 可能是氯胺酮和 OR 相互作用的关键脑区。进一步研究发现，CeA 中同时表达 MOR 和 PKCδ 的神经元，会被 NTX 强烈激活。
干扰 CeA 中 MOR 功能的影响
为了进一步验证 CeA 中 MOR 的作用，研究人员通过药理学和遗传学方法，选择性地中断 CeA 中 MOR 的功能。结果发现，不管是用药物还是基因手段，都能阻断氯胺酮的运动效应。这就明确了 CeA 中表达的 MOR 在氯胺酮诱导的运动激活中起着关键作用。
研究结论表明，氯胺酮通过作用于 CeA 神经元中表达的 MOR，产生急性运动亢进。这项研究意义重大，它找到了氯胺酮发挥急性行为效应的关键节点，为理解氯胺酮的抗抑郁机制提供了重要线索。虽然研究还存在一些局限，比如不能区分氯胺酮对 MOR 的直接部分激动作用和内源性阿片类物质的间接作用，但这依然为未来开发基于氯胺酮作用机制的新型抗抑郁药物指明了方向，有助于突破当前抗抑郁药研发的困境，为更多受抑郁症困扰的患者带来新的希望。
