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乳腺癌严重威胁女性健康，其中乳腺癌干细胞（BCSCs）导致肿瘤耐药、复发等难题。研究人员开展 α- 硫辛酸（LA）对 BCSCs 代谢影响的研究，发现 LA 可结合 PI3K，抑制 BCSCs 代谢并增强对多柔比星（Dox）的敏感性。这为乳腺癌治疗提供新思路。
在女性健康领域，乳腺癌如同一个可怕的 “杀手”，严重威胁着全球女性的生命安全。2022 年，全球预估有 230 万新增乳腺癌病例，66.6 万人因此失去生命。乳腺癌死亡率居高不下，很大程度是因为肿瘤的异质性，而其中乳腺癌干细胞（BCSCs）更是 “罪魁祸首” 之一。BCSCs 具有自我更新和分化的能力，这使得肿瘤像打不死的 “小强”，不仅持续生长、转移，还对各种治疗产生耐药性，在治疗后频繁复发。
在 BCSCs 的 “生存秘籍” 中，代谢重编程起着关键作用。它们就像一群聪明的 “侵略者”，通过改变自身代谢方式，适应肿瘤内部缺氧、营养匮乏的恶劣环境。同时，PI3K/AKT/mTOR 等关键信号通路也参与其中，成为 BCSCs 的 “帮凶”，调控着它们的代谢、生存和增殖等重要过程。PI3K/AKT/mTOR 通路中的 PIK3CA 基因编码 PI3K 催化亚基 p110α，它在乳腺癌中经常发生突变，这使得该通路过度激活，进一步助长了肿瘤的发展。
面对这些棘手的问题，研究人员一直在努力寻找有效的解决办法。此次，来自未知研究机构的研究人员针对这些难题展开了深入研究。他们将目光聚焦在 α- 硫辛酸（LA）上，这是一种天然存在的抗氧化化合物，在细胞能量生成过程中扮演着重要角色，而且此前研究发现它对多种癌症都有一定的抗癌活性。研究人员想知道，LA 能否成为对抗乳腺癌的 “秘密武器”，尤其是针对 BCSCs。
研究人员通过一系列实验，取得了令人瞩目的成果。这些成果对于乳腺癌的治疗意义重大，为开发新的治疗策略提供了重要依据，有望改善乳腺癌患者的预后，给众多患者带来新的希望。该研究成果发表在《Biomedicine》杂志上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是分子对接和分子动力学模拟，这两种技术就像是研究人员的 “微观探测器”，帮助他们深入了解 LA 与 PI3K 的分子相互作用，以及结合后对 PI3K 稳定性和动力学的影响。其次是代谢组学分析，通过这一技术，研究人员能够全面了解乳腺癌细胞代谢物的变化情况，从而探究 LA 对 BCSCs 代谢的具体影响。另外，细胞实验也是重要的一环，研究人员培养了 MCF-7 和 MDA-MB-231 细胞系的乳腺癌球，用于检测细胞活力、ATP 生成、葡萄糖摄取等指标，从细胞层面揭示 LA 的作用机制。
研究结果
- LA 与 PI3K 的相互作用：通过分子对接和分子动力学模拟发现，LA 能与 PI3K 的活性位点结合，结合能为 - 5.1 kcal/mol，还形成了氢键和多种相互作用。模拟结果显示，PI3K-LA 复合物在生理环境中稳定，LA 的结合使 PI3K 的灵活性降低，这表明 LA 可能抑制 PI3K 的活性。
- LA 对 PI3K/AKT 通路的影响：在乳腺癌球实验中，LA 处理后，PI3K、p-AKT、p-p70S6K 和 p-mTOR 等信号分子的水平显著降低，细胞活力也呈剂量依赖性下降。当使用 AKT 激活剂 SC79 与 LA 共同处理时，LA 诱导的细胞活力下降得到逆转，这说明 LA 可能通过抑制 PI3K/AKT 信号通路诱导细胞死亡。
- LA 对细胞代谢的影响：LA 显著降低了乳腺癌球的 ATP 生成和葡萄糖摄取，还诱导了活性氧（ROS）的生成，并下调了糖酵解相关酶 PKM2 和 LDHA 的表达，表明 LA 抑制了 BCSCs 的糖酵解过程。代谢组学分析发现，LA 处理后，MCF-7 和 MDA-MB-231 乳腺癌球的代谢物谱发生明显改变，涉及多种代谢途径的变化。
- LA 增强 Dox 的化疗敏感性：研究发现，LA 与多柔比星（Dox）联合处理乳腺癌球，能显著降低细胞活力，减小乳腺球的大小和形成效率，减少 ATP 生成。虽然联合处理对 PI3K/AKT 通路的抑制作用不显著，但提示可能存在其他机制，如 ROS 介导的细胞凋亡，共同促进了这种协同效应。
研究结论与讨论
研究表明，LA 能与 PI3K 稳定结合，通过抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路，干扰 BCSCs 的代谢过程，影响其能量产生和生物合成。LA 对不同乳腺癌细胞系的代谢影响存在差异，这与细胞系的分子特征以及 BCSCs 的富集程度有关。此外，LA 还能增强乳腺癌球对 Dox 的敏感性，二者联合在 BCSC 富集的培养物中效果显著。
这项研究揭示了 LA 在调节 BCSCs 代谢方面的重要作用，为乳腺癌治疗提供了新的潜在策略。然而，目前仍有一些问题有待进一步研究。比如，在动物模型中，这种联合治疗的具体机制和涉及的信号通路还需要深入探究；LA 在体内的药代动力学特性以及对正常组织的影响也需要更多研究。但无论如何，此次研究成果为乳腺癌的治疗开辟了新的方向，有望在未来为乳腺癌患者带来更有效的治疗方案，显著改善患者的治疗效果和生活质量。
