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为解决钼辅因子缺乏症（MoCD）治疗难题，研究人员探究二甲双胍对其影响。在患者来源成纤维细胞及动物模型中，发现二甲双胍可调节线粒体生物发生和动力学，改善线粒体功能和氧化还原稳态，为 MoCD 治疗提供新思路。
在生命的微观世界里，线粒体就像细胞的 “能量工厂”，为细胞的各种活动提供源源不断的动力。然而，有一种神秘的疾病 —— 钼辅因子缺乏症（MoCD），却能让这座 “工厂” 陷入混乱。MoCD 是一种硫代谢的先天性疾病，由编码钼辅因子生物合成途径中酶的基因失活变异引起。患者大脑中会积累亚硫酸盐，导致线粒体生物能量学受损，出现严重的神经系统症状。目前，针对 MoCD 的治疗手段极为有限，尤其是对于 B 型和 C 型 MoCD，几乎没有有效的治疗方法。这就像在黑暗中摸索，患者和家属急切地渴望着一丝曙光。
在这样的困境下，来自国外研究机构的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们聚焦于二甲双胍，一种广泛使用的抗糖尿病药物，因其具有神经保护潜力，或许能为 MoCD 的治疗带来新的希望。经过一系列深入研究，他们发现二甲双胍在患者来源的培养成纤维细胞和 MoCD 动物模型中，展现出了令人惊喜的效果。它能够调节线粒体生物发生和动力学，恢复线粒体的生物能量学功能，维持氧化还原稳态。这一发现，犹如在黑暗中点亮了一盏明灯，为 MoCD 的治疗开辟了新的方向，相关研究成果发表在《Biomedicine 》。
研究人员在这场探索之旅中，运用了多种关键技术方法。他们从患者和健康个体获取成纤维细胞（前者来自 Coriell Research Institute for Medical Research），通过细胞培养技术，用二甲双胍处理细胞。利用 MTT 还原法测定细胞活力，Seahorse XFe96 细胞外通量分析仪测量线粒体呼吸，MitoSOX? Red 探针评估超氧化物生成。在动物实验方面，选用雄性 Wistar 大鼠，进行脑室内注射亚硫酸盐或生理盐水处理，同时用二甲双胍腹腔注射干预。通过对大鼠脑组织进行生化分析，测定抗氧化防御指标、柠檬酸循环酶活性、呼吸链复合物活性等。
下面来详细看看研究的具体成果：
- 二甲双胍对 MOCS1 缺陷成纤维细胞 MOCS1 含量及细胞活力的影响：MOCS1 缺陷成纤维细胞中 MOCS1 蛋白含量减少，2.5 μM 二甲双胍处理后，其含量未增加，且不同浓度二甲双胍对细胞活力影响各异，高浓度会降低细胞活力。
- 二甲双胍改善 MOCS1 缺陷成纤维细胞的生物能量损伤：MOCS1 缺陷成纤维细胞线粒体呼吸相关参数降低，2.5 μM 和 5 μM 二甲双胍处理 48 小时后，可增加基础、最大、ATP 相关呼吸和备用呼吸能力。
- 二甲双胍降低 MOCS1 缺陷成纤维细胞中升高的 ROS 水平：MOCS1 缺陷细胞的 ROS 水平高于正常细胞，2.5 μM 二甲双胍处理可降低其水平，5 μM 二甲双胍处理虽也有效果，但与对照组差异不显著。
- 二甲双胍上调 MOCS1 缺陷成纤维细胞中线粒体生物发生和动力学基因的表达：2.5 μM 二甲双胍可增加 p - AMPK/T - AMPK 蛋白比值，逆转 NRF1 的减少，调节线粒体动力学相关蛋白（DRP1、MFN1/2、OPA1）水平，还能调节相关基因（PRKAA1、PPARGC1A、Sirt1、DNM1L、MFN1）的 mRNA 表达。
- 亚硫酸盐给药扰乱大鼠大脑的生物能量学：给大鼠脑室内注射亚硫酸盐后，不同时间点大脑不同区域（纹状体、大脑皮层、小脑）的柠檬酸循环酶、呼吸链复合物和 CK 活性发生改变，且呈现出时间和区域特异性。
- 亚硫酸盐给药干扰大鼠大脑的氧化还原稳态：亚硫酸盐注射后，大鼠大脑不同区域的抗氧化酶活性和非酶抗氧化防御指标在不同时间点有不同变化，反映出大脑各区域对亚硫酸盐的抗氧化反应存在差异。
- 二甲双胍预防亚硫酸盐诱导的大鼠大脑皮层生物能量学破坏：二甲双胍预处理可防止亚硫酸盐诱导的大脑皮层中 CS、IDH 和复合物 IV 活性的改变，还能提高小脑 IDH 活性。
- 二甲双胍预防亚硫酸盐诱导的大鼠纹状体抗氧化酶活性和 ROS 水平的改变：二甲双胍可改善亚硫酸盐处理后大鼠纹状体中 GPx 和 G6PDH 活性，降低 DCFH 氧化，减轻亚硫酸盐的毒性作用。
综合来看，研究表明 MoCD 中存在线粒体生物能量学受损和 ROS 水平升高的现象，这与线粒体生物发生和动力学的紊乱密切相关。二甲双胍通过激活 AMPK，增强 PGC - 1α 表达，调节线粒体动力学，逆转了这些异常。这一研究成果意义重大，为硫代谢先天性疾病的治疗提供了新的潜在策略，让我们看到了攻克 MoCD 等相关疾病的希望，也为后续研究指明了方向，激励着科研人员在这条道路上继续前行，为患者带来更多的曙光。
