编辑推荐：
抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）治疗存在诸多难题，如对快感缺失和认知障碍疗效不佳。研究人员探究新型丁酰胆碱酯酶抑制剂（BChEI）在 MDD 治疗中的作用。结果显示，BChEI 可改善抑郁、认知及快感缺失症状，或通过 BChE-ghrelin - 多巴胺级联反应起作用，为 MDD 治疗提供新方向。
抑郁症，这个如影随形的 “心灵杀手”，正日益成为全球公共卫生的重大挑战。据统计，约 3.8% 的世界人口受其困扰，预计到 2030 年，它将成为全球疾病负担的首要因素。抑郁症患者常常被一系列症状折磨，像情绪低落、快感缺失（对以往喜欢的活动失去兴趣或愉悦感）、认知障碍等。当前，一线抗抑郁药物，如选择性血清素（5-HT）再摄取抑制剂（如艾司西酞普兰，ESC），虽能在一定程度上缓解症状，但却存在起效慢、副作用多等问题，而且对约 30% 的患者疗效不佳，尤其是对快感缺失和认知障碍这两个顽固症状，传统药物更是束手无策。因此，寻找新的抗抑郁治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，国外研究机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于一种新型丁酰胆碱酯酶抑制剂（BChEI），试图探索其在抑郁症治疗中的潜在作用。研究人员以 Flinders Sensitive Line（FSL）大鼠为模型，这种大鼠具有与人类抑郁症相似的行为和生物学特征，是研究抑郁症的常用动物模型。经过一系列实验，研究人员发现，BChEI 展现出了令人惊喜的效果。它不仅能有效减轻大鼠的绝望行为，在改善奖励相关行为（如增加蔗糖偏好）和认知功能（如提高新物体识别能力）方面，也表现得十分出色，甚至优于传统药物 ESC。这一研究成果发表在《Biomedicine》上，为抑郁症的治疗带来了新的希望。
为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用了 FSL 大鼠和 Flinders Resistant Line（FRL）大鼠作为实验对象。通过行为学测试，如强迫游泳测试（FST）评估大鼠的绝望行为、蔗糖偏好测试（SPT）衡量奖励相关行为、新物体识别测试（nORT）检测认知功能等。同时，对大鼠进行解剖，收集血清和脑组织样本，利用生化分析技术，包括高效液相色谱 - 质谱法检测单胺类神经递质（如多巴胺 DA、5-HT）和乙酰胆碱（ACh）的含量，酶联免疫吸附测定法测定血清中酰基 - 胃饥饿素（acyl - ghrelin）、去酰基 - 胃饥饿素（desacyl - ghrelin）、生长激素以及海马体中脑源性神经营养因子（BDNF）的浓度。
下面详细来看研究结果。在行为学测试结果方面：首先是一般运动活性，FSL 和 FRL 对照组大鼠在总移动距离上没有显著差异，各 FSL 治疗组之间也无明显差异，这表明实验中观察到的其他行为变化并非由运动活性改变引起。在抑郁样行为上，FSL 对照组大鼠在 FST 中表现出更多的不动时间，更少的游泳和挣扎时间，而 ESC20、BChEI30 和 BChEI60 处理组能显著减少不动时间，增加游泳和挣扎时间，但 BChEI60 和 BChEI30 + GrA 组的效果不如 BChEI30 组。认知功能测试中，FSL 对照组大鼠在 nORT 中的辨别指数显著低于 FRL 对照组，BChEI30 和 BChEI60 处理组能显著提高辨别指数，且 BChEI30 组效果优于 ESC20 组。奖励相关行为测试里，FSL 对照组大鼠在 SPT 中蔗糖偏好百分比低于 FRL 对照组，BChEI30 和 BChEI60 处理组在治疗后蔗糖偏好百分比显著增加，而 ESC10、ESC20、GrA 和 BChEI30 + GrA 组无明显变化。
生化结果也十分关键。血清酰基 - 去酰基胃饥饿素浓度比值方面，FSL 对照组低于 FRL 对照组，ESC20、BChEI30 和 BChEI60 处理组能显著提高该比值。血清酰基胃饥饿素浓度在各处理组间无显著差异，而 FSL 对照组的血清去酰基胃饥饿素浓度高于 FRL 对照组，ESC20、BChEI30、BChEI30 + GrA 和 BChEI60 处理组可降低其浓度。海马体和前额叶皮质的多巴胺浓度，FSL 对照组低于 FRL 对照组，BChEI30 处理组能显著提高，BChEI30 + GrA 组则降低。前额叶皮质 5 - HIAA 与 5 - HT 比值，FSL 对照组低于 FRL 对照组，ESC20 处理组升高，BChEI30 和 BChEI60 组无明显变化。海马体 BDNF 浓度，FSL 对照组低于 FRL 对照组，各处理组间无显著差异，但 BChEI30 组高于 BChEI30 + GrA 组。血清生长激素浓度，FSL 对照组低于 FRL 对照组，BChEI30 + GrA 和 GrA 处理组可升高，BChEI30 和 BChEI60 组无明显变化。海马体 ACh 浓度，FSL 对照组低于 FRL 对照组，BChEI60 处理组可升高，且高于 BChEI30 组。
研究结论和讨论部分进一步揭示了研究的重要意义。FSL 大鼠呈现出典型的抑郁样症状，包括绝望、快感缺失和记忆缺陷，这验证了模型的有效性。ESC20 虽能缓解绝望行为，但对奖励和认知相关缺陷改善有限。BChEI30 在缓解绝望方面与 ESC20 相当，在改善快感缺失和认知障碍上却更胜一筹。BChEI30 的作用机制可能是通过调节 ghrelin - 多巴胺级联反应，而不是 5 - HT、ACh 或 BDNF。BChEI60 虽在奖励和认知方面有类似效果，但抗抑郁效果较弱，且有焦虑副作用，还会显著升高 ACh 水平。GHSR 拮抗剂 D - Lys - 3 - GHRP - 6（GrA）能显著逆转 BChEI30 的抗抑郁样、奖励和认知增强效果，证实了 ghrelin - GHSR - 多巴胺信号通路在 BChEI 作用中的关键作用。
这项研究为抑郁症治疗开辟了新的道路，BChE - ghrelin - 多巴胺级联反应有望成为治疗抑郁症的新型多模态神经生物学靶点，BChEI30 或许能为抑郁症及难治性抑郁症患者带来新的治疗选择，具有极大的临床应用潜力。
