新型TDO抑制剂(E)-2-氰基-N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙烯酰胺的发现及其在癌症免疫治疗中的突破性应用

本研究针对肿瘤免疫逃逸关键酶TDO（色氨酸2,3-双加氧酶）的抑制难题，设计合成了一系列(E)-2-氰基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烯酰胺衍生物。其中先导化合物5c展现出1.25±0.04 μM的强效TDO抑制活性，在肝癌异种移植模型中显著抑制肿瘤生长，并与PD-1/PD-L1抑制剂BMS-202产生协同效应，为克服肿瘤免疫耐受提供了新型候选药物。

　　

肿瘤微环境中，色氨酸代谢通路已成为免疫逃逸的"帮凶"。色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）通过催化色氨酸分解为犬尿氨酸，营造免疫抑制微环境，帮助肿瘤躲避免疫系统的追杀。尽管靶向该通路的IDO1抑制剂研究较多，但TDO特异性抑制剂开发仍属空白。更棘手的是，临床前研究表明，单独阻断IDO1往往引发TDO代偿性激活，导致治疗失败。这一现状促使南开大学眼科学院的研究团队将目光投向TDO抑制剂的开发。

研究人员采用基于结构的药物设计策略，保留色氨酸分子中与TDO活性位点结合的关键基团——吲哚环和氨基，通过系统修饰R₁、R₂和R₃位点，构建了系列(E)-2-氰基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烯酰胺衍生物。借助酶活性检测、分子对接、肝癌异种移植模型等技术手段，结合PD-1/PD-L1抑制剂联用实验，全面评估候选化合物的药理特性。

化学与构效关系分析显示，化合物5c在保留吲哚核心的同时，引入2,3-二氢苯并二氧六环和氰基丙烯酰胺结构，使其TDO抑制活性达到1.25±0.04 μM。分子对接揭示其通过氢键与TDO活性中心的HIS76和THR342残基稳定结合，氰基则深入疏水口袋增强亲和力。

在肝癌治疗应用中，5c展现出独特优势：治疗浓度下无显著细胞毒性，但在Hepa1-6肝癌异种移植模型中显著抑制肿瘤生长。更令人振奋的是，当与PD-1/PD-L1抑制剂BMS-202联用时，产生"1+1>2"的协同效应，这一现象在体外和体内实验中得到一致验证。

该研究首次报道了基于色氨酸骨架的TDO特异性抑制剂5c，其创新性体现在三方面：一是通过精准分子设计获得高选择性TDO抑制剂；二是证实TDO抑制与免疫检查点阻断的协同效应；三是为克服IDO/TDO代偿激活提供解决方案。这些发现发表于《Bioorganic Chemistry》，不仅填补了TDO靶向药物的空白，更为癌症免疫联合治疗提供了新思路。未来研究将聚焦于优化化合物药代动力学特性，并探索其在更多癌种中的应用潜力。