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为解决阿尔茨海默病（AD）多因素病理问题，研究人员设计、合成并评估了 18 种丁酰胆碱酯酶（BChE）和组蛋白去乙酰化酶 6（HDAC6）双抑制剂。发现化合物 17 效果显著，这为 AD 治疗提供了新方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个如同幽灵般的疾病，正悄然在全球蔓延。它是一种进行性神经退行性疾病，全球 60 - 70% 的痴呆病例都由它引起。患者的认知功能不断下降，记忆力严重受损，行为也变得异常古怪，生活质量一落千丈，同时也给医疗保健系统带来了沉重的经济负担。尽管科研人员们在这一领域钻研了数十年，但 AD 精确的发病机制依旧迷雾重重，这使得开发有效疗法困难重重。AD 的病理特征十分复杂，包括 β - 淀粉样蛋白（Aβ）的积累、过度磷酸化的 tau 蛋白聚集形成神经原纤维缠结（NFT）、氧化应激以及神经炎症等。
传统的单靶点治疗策略，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA 拮抗剂等，虽然能在一定程度上缓解症状，但无法针对 AD 的多因素本质进行有效治疗。随着病情进展，这些疗法的疗效逐渐减弱，还会产生剂量依赖性的外周毒性。因此，寻找新的治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，国内的研究人员勇敢地踏上了探索之路。他们聚焦于丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）和组蛋白去乙酰化酶 6（histone deacetylase 6，HDAC6）这两个在 AD 发病过程中起关键作用的靶点，开展了一项极具意义的研究。研究人员设计、合成了 18 种 BChE 和 HDAC6 双抑制剂，并对其进行了生物学评价。研究结果令人振奋，化合物 17 脱颖而出，它对人 BChE 的 IC50值为 0.3 nM，对 HDAC6 的 IC50值为 56.7 nM 。该化合物不仅安全性良好，具备类药特性，在体外还展现出显著的神经保护作用。在东莨菪碱诱导的认知障碍小鼠模型中，给予化合物 17（10 mg/kg）后，其安全性极佳，还能明显改善小鼠的认知缺陷。这一研究成果意义重大，它为 AD 的治疗提供了新的方向和潜在的治疗药物，让人们在对抗 AD 的道路上看到了新的希望，相关研究成果发表在《Bioorganic 》上。
研究人员开展研究时运用了多种关键技术方法。在化合物合成方面，使用从认证化学供应商采购的起始材料和常用试剂进行反应。借助核磁共振技术，如1H 和13C 核磁共振（NMR）光谱，在 Bruker Avance 300/500 MHz 光谱仪上，以四甲基硅烷（TMS）为内标，在氘代二甲基亚砜（DMSO - d6）中测定化学位移，以此来确定化合物结构。同时，采用高分辨率质谱（HRMS）分析对化合物进行进一步表征。
新型 BChE/HDAC6 双抑制剂的合理设计与合成
研究人员以经典 HDAC6 抑制剂的药效基团为基础，其通常包含帽基团、连接基团和锌结合基团（ZBG）。帽基团多为芳香结构，能识别蛋白表面特征并产生空间位阻；ZBG 与催化锌离子（Zn2 +）相互作用，对抑制活性至关重要。研究人员将高活性 BChE 抑制剂 1（S11 - 1014）和 HDAC6 抑制剂的异羟肟酸衍生物作为配体，通过支架融合和连接，成功开发出一系列双靶点抑制剂。
生物学评价
- 酶抑制活性：对合成的 18 种化合物进行 BChE 和 HDAC6 抑制活性测试，发现化合物 17 表现最为突出，对 BChE 和 HDAC6 都有很强的抑制作用，其 IC50值分别达到 0.3 nM 和 56.7 nM。
- 安全性和类药特性：评估化合物的安全性和类药特性，结果显示化合物 17 具备良好的安全性和类药性质，这为其后续开发提供了有利条件。
- 体外神经保护作用：在体外实验中，研究人员观察到化合物 17 具有显著的神经保护作用，能有效保护神经元免受损伤。
- 体内认知改善作用：通过东莨菪碱诱导的认知障碍小鼠模型实验，发现给予化合物 17（10 mg/kg）后，小鼠的认知缺陷得到明显改善，且安全性良好。
研究人员成功设计、合成并评估了 18 种 BChE/HDAC6 双抑制剂，其中化合物 17 表现卓越。它不仅抑制活性强，还具备良好的安全性、类药特性，在体外和体内实验中都展现出积极效果。这一研究成果为 AD 的治疗带来了新的曙光，为开发新型治疗药物奠定了坚实基础。它让人们看到了多靶点治疗策略在攻克 AD 这一难题上的巨大潜力，有望推动 AD 治疗领域的进一步发展，为众多 AD 患者及其家庭带来新的希望。
