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为探究癌症患者食物气味嗅觉过敏机制及治疗方法，研究人员以 KPPC（LSL - KrasG12D/+; Trp53flox/flox; Pdx - 1cre/+）胰腺癌小鼠为模型研究度洛西汀的作用。结果显示度洛西汀可改善小鼠嗅觉过敏，该研究为相关治疗提供新思路。
在癌症治疗领域，化疗引发的嗅觉障碍是一个困扰众多患者的问题。大约 8 - 45% 的癌症患者会受到化疗相关嗅觉障碍（Dysosmia）的影响，像多西他赛、紫杉醇等常见化疗药物都与之相关。嗅觉障碍通常在化疗开始 2 - 3 周后出现，并贯穿整个治疗过程。这不仅严重降低了患者享受食物的乐趣，导致营养摄入不合理，还会降低生活质量，影响化疗效果。对于胰腺癌患者来说，情况更为严峻。胰腺癌是一种侵袭性强、预后差、死亡率高的疾病，5 年生存率仅约 10%，术后 5 年生存率也只有约 20% 。晚期不可切除的胰腺癌患者往往需要化疗，而化疗过程中出现的嗅觉障碍让他们的生活雪上加霜。目前，虽然部分癌症患者在化疗前就抱怨有嗅觉问题，但潜在机制却鲜为人知。在这样的背景下，探究癌症相关嗅觉障碍的发病机制并寻找有效的治疗方法迫在眉睫。
日本 Nihon University School of Medicine 的研究人员开展了一项针对胰腺癌小鼠嗅觉过敏的研究。他们以 KPPC（LSL - Kras
G12D/+; Trp53
flox/flox; Pdx - 1
cre/+）小鼠为研究对象，评估度洛西汀（duloxetine）对其嗅觉的影响及潜在机制。研究发现，度洛西汀能够改善胰腺癌小鼠对食物气味的嗅觉过敏现象，这一发现为解决癌症患者嗅觉障碍问题提供了新的方向，在癌症治疗中具有重要意义，该研究成果发表在《Biomedicine 》。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是行为学实验，采用埋藏颗粒测试（BPT）测定小鼠寻找食物的时间，以此评估嗅觉功能；二是组织学分析，对小鼠嗅球进行固定、切片和染色，观察神经元细胞的变化；三是免疫组化分析，使用多种抗体对嗅球进行染色，研究相关蛋白的表达情况；四是透射电镜技术，观察细胞的超微结构；五是高效液相色谱（HPLC）分析，检测嗅球中胺类物质的浓度 。
研究结果如下：
- KPPC 小鼠嗅觉变化及度洛西汀的作用：通过 BPT 实验发现，健康小鼠在实验期间大多无法找到食物，而未经治疗的 KPPC 小鼠能轻松找到食物，且随着肿瘤发生，BPT 时间逐渐缩短，最终小于 100 秒。相比之下，度洛西汀治疗的 KPPC 小鼠 BPT 时间显著延长，这表明 KPPC 小鼠存在嗅觉过敏现象，而度洛西汀可抑制这种现象。
- 度洛西汀对嗅球细胞及多巴胺水平的影响：组织学分析显示，与健康小鼠相比，未经治疗的 KPPC 小鼠腹侧嗅球中退化的僧帽细胞数量显著增加，而度洛西汀治疗可显著减轻这种退化。电镜分析发现退化的神经细胞线粒体增大。HPLC 分析表明，KPPC 小鼠嗅球中的多巴胺水平比健康小鼠降低了 60%，度洛西汀治疗可抑制这种下降，而血清素和去甲肾上腺素水平在各组间无显著差异。
- 度洛西汀对腹侧嗅球其他细胞的影响：研究还发现，KPPC 小鼠腹侧嗅球肾小球细胞的退化增加，度洛西汀治疗可抑制这一现象。同时，KPPC 小鼠与健康小鼠相比，NF+神经纤维和 GFAP+胶质细胞数量减少，度洛西汀给药可抑制这些变化，且腹侧嗅球的 NeuN+颗粒细胞层也存在失调情况。
- L - 多巴和转轮活动的作用：注射多巴胺前体 L - 多巴和让小鼠进行转轮活动均能抑制 KPPC 小鼠腹侧嗅球中肾小球 / 僧帽细胞的退化。注射 L - 多巴后，KPPC 小鼠缩短的 BPT 时间延长，且腹侧嗅球中肾小球细胞和僧帽细胞的退化受到显著抑制。转轮活动也能显著减少腹侧嗅球中僧帽细胞的退化。
研究结论表明，胰腺癌小鼠嗅球中多巴胺水平降低与嗅觉过敏的发生有关。度洛西汀通过抑制胰腺癌发展并增加嗅球中的多巴胺水平，抑制肾小球 / 僧帽细胞的退化，从而改善胰腺癌小鼠对食物气味的嗅觉过敏现象。此外，注射 L - 多巴和转轮活动也能抑制嗅球中相关细胞的退化，对改善嗅觉过敏有一定作用。然而，该研究也存在一些局限性。在 KPPC 小鼠模型中，Kras 突变可能影响下丘脑和脑干，虽然目前研究表明大脑中的 Kras 突变和 Trp53 缺失可能与嗅觉过敏无直接关联，但不能完全排除其影响。同时，研究未使用多巴胺激动剂，无法明确多巴胺水平降低是否直接诱导嗅觉过敏，多巴胺转运体 / 受体与多巴胺水平的关系也有待进一步研究。此外，缺血和年龄相关变化等因素在癌症晚期对肾小球 / 僧帽细胞退化的影响尚不明确。尽管存在这些不足，该研究首次揭示了度洛西汀改善胰腺癌小鼠嗅觉过敏的机制，为后续开发针对癌症患者嗅觉障碍的治疗方法提供了重要的理论依据和研究方向，对提高癌症患者的生活质量具有重要意义。
