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多发性硬化症（MS）常伴随少突胶质细胞（OLs）缺失和轴突脱髓鞘，现有免疫调节药物效果有限。研究人员构建转基因斑马鱼模型及高通量筛选平台，发现 TGF-βRI 激酶抑制剂可促 OL 再生。这为治疗脱髓鞘疾病提供新方向。
在神经系统的神秘世界里，多发性硬化症（MS）如同一个隐匿的破坏者，悄然对中枢神经系统发起攻击。它致使少突胶质细胞（OLs）受损，轴突的髓鞘被无情剥落，就像电线的绝缘层遭到破坏，神经信号的传递受到严重干扰。患者的感觉、运动、认知等功能也随之出现障碍，生活质量急剧下降。目前，针对 MS 的治疗主要依赖免疫调节药物，但这些药物仅在疾病的初始炎症阶段有部分疗效，对于促进受损髓鞘的再生却束手无策。因此，寻找能有效促进髓鞘再生的治疗方法，成为了医学领域亟待攻克的难题。
韩国大学的研究人员勇敢地向这一难题发起挑战，他们开展了一项极具意义的研究，并将成果发表在《Biomedicine 》上。研究表明，抑制转化生长因子 -β 受体 I（TGF-βRI）激酶能够促进少突胶质细胞再生，这一发现为治疗脱髓鞘疾病带来了新的希望。
为了深入探究，研究人员运用了多种关键技术方法。他们构建了转基因斑马鱼模型，利用其荧光标记特性，便于观察少突胶质细胞的变化；采用高通量筛选（HTS）技术，从众多激酶抑制剂中筛选潜在的治疗药物；运用实时定量逆转录 PCR（RT-qPCR）分析相关基因的表达水平；通过行为学分析评估斑马鱼的运动能力；借助 BrdU 标记、免疫组化和成像技术研究细胞增殖和分化情况 。
在研究结果方面：
- 构建高效脱髓鞘模型：研究人员利用 QF2 - QUAS 转激活系统和斑马鱼密码子优化的增强型硝基还原酶（epNTR），构建了转基因斑马鱼脱髓鞘模型。实验发现，该模型在 2 mM 甲硝唑（MTZ）处理 18 小时后，少突胶质细胞数量显著减少，且相比之前的模型，其少突胶质细胞消融效率更高，为后续药物筛选奠定了良好基础。
- 优化激酶抑制剂筛选时间：通过研究已知促髓鞘再生药物他克林（tacrine）对斑马鱼运动活性和少突胶质细胞再生的影响，确定了筛选激酶抑制剂的最佳时间点为药物处理后的第 1 天和第 4 天，分别用于评估对运动活性恢复和少突胶质细胞再生的效果。
- TGF-β 信号通路影响 OL 再生：经高通量筛选和荧光成像分析，研究人员发现 TGF-βRI 激酶抑制剂 AZ - 12601011 能促进脱髓鞘斑马鱼幼虫的少突胶质细胞再生。进一步研究其他 TGF-βRI 激酶抑制剂，如 A83 - 01 和 SB - 505124，也得到了类似结果。同时，抑制 TGF-β 信号通路的其他介质，如 Smad3 抑制剂（E）-SIS3，可促进少突胶质细胞再生和运动活性恢复，但抑制 TGF-β/Smad 信号的积雪草苷（asiaticoside）仅增加少突胶质细胞数量，却无法改善运动活性，而 TGF-β 信号激动剂 SRI - 011381 则无明显作用。此外，RT-qPCR 分析表明，抑制 TGF-β 信号通路可下调脱髓鞘后 tgf-β1和 tgf-βR1的表达水平，这一系列结果表明抑制 TGF-β 信号通路能促进脱髓鞘模型中的少突胶质细胞再生。
- TGF-βRI 抑制剂对免疫反应和细胞再生的影响：研究发现，AZ - 12601011 处理可使脱髓鞘斑马鱼幼虫在处理后 1 天，脊髓中招募的微胶质细胞和吞噬细胞显著增加，从 2 天起空泡化细胞死亡明显减少。这表明 TGF-βRI 激酶抑制剂可能通过诱导快速免疫反应，促进微胶质细胞清除细胞碎片，进而增强少突胶质细胞再生。
- TGF-βRI 激酶抑制剂促进 OPC 增殖：实验显示，AZ - 12601011 处理脱髓鞘斑马鱼幼虫后，在处理后 1 - 2 天，少突胶质前体细胞（OPC）数量显著增加，从 2 - 4 天，成熟少突胶质细胞数量持续上升。BrdU 标记实验表明，抑制 TGF-β 信号通路在脱髓鞘早期可促进 OPC 增殖，但在后期，随着更多 OPC 正常分化为成熟 OLs，分化的 OLs 数量增加。这说明抑制 TGF-β 信号通路在脱髓鞘早期促进 OPC 增殖，后期促进其分化为成熟 OLs。
综合研究结论和讨论部分，该研究成功构建了高效的转基因斑马鱼脱髓鞘模型和高通量筛选平台，为发现促进髓鞘再生的治疗药物提供了有力工具。研究证实，TGF-βRI 激酶抑制剂可通过促进微胶质细胞的反应性和吞噬清除髓鞘碎片，以及增加脱髓鞘后的 OPC 增殖，来促进少突胶质细胞再生。这一发现揭示了 TGF-βRI 激酶作为治疗脱髓鞘疾病潜在靶点的重要意义，为临床治疗提供了全新的方向和理论依据 ，有望为多发性硬化症等脱髓鞘疾病患者带来新的治疗希望。
