抑制硫氧还蛋白相互作用蛋白缓解尼古丁诱导的足细胞损伤机制研究

本研究针对尼古丁通过TXNIP/NLRP3炎症小体激活导致足细胞损伤的机制展开，发现尼古丁通过促进TXNIP与NLRP3的相互作用激活炎症小体，引发caspase-1活化和IL-1β释放，而TXNIP抑制剂Verapamil和SRI-37330可逆转这一过程。该研究为吸烟相关肾损伤的靶向治疗提供了新思路。

　　

吸烟是全球范围内慢性肾脏病(CKD)的重要风险因素，而尼古丁作为烟草的主要活性成分，其诱导肾损伤的分子机制尚未完全阐明。近年来研究发现，尼古丁可通过激活NADPH氧化酶产生活性氧(ROS)，进而触发NLRP3炎症小体活化，导致足细胞损伤。然而，ROS如何激活NLRP3炎症小体的具体机制仍不清楚。硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)作为氧化应激的关键调控因子，是否参与这一过程成为亟待解决的科学问题。

美国国立卫生研究院(NIH)资助的研究团队在《Biomedicine》发表论文，首次揭示了TXNIP在尼古丁诱导的NLRP3炎症小体激活和足细胞损伤中的关键作用。研究人员采用条件性永生化小鼠足细胞模型，通过免疫共沉淀、免疫荧光共定位、流式细胞术等技术，系统评估了TXNIP/NLRP3相互作用及其下游效应。

研究结果显示，尼古丁以剂量和时间依赖性方式增强TXNIP与NLRP3的共定位和相互作用。TXNIP抑制剂Verapamil(Vera)和SRI-37330(SRI)可显著抑制这种相互作用。进一步研究发现，尼古丁通过TXNIP依赖性途径促进NLRP3与ASC、caspase-1的组装，激活炎症小体，导致caspase-1活性增加和IL-1β释放。

在功能层面，尼古丁显著降低足细胞标志蛋白podocin和nephrin的表达，同时上调细胞骨架蛋白desmin的表达，增加细胞通透性和凋亡率。这些损伤效应均可被TXNIP抑制剂逆转。机制研究发现，酸性鞘磷脂酶(Asm)作为上游信号分子，介导尼古丁诱导的TXNIP/NLRP3激活，而TXNIP抑制对Asm活性无直接影响。

该研究首次阐明TXNIP/NLRP3相互作用是尼古丁诱导足细胞损伤的关键分子机制，为吸烟相关肾病的治疗提供了新的潜在靶点。研究创新性地揭示了Asm-TXNIP-NLRP3信号轴在足细胞损伤中的作用，不仅深化了对吸烟致肾病机制的认识，也为开发靶向干预策略奠定了理论基础。未来研究可进一步探索该通路在临床样本中的表达特征及其作为生物标志物的潜力。