CikA与SasA协同调控对蓝藻生物钟系统的动态影响及机制研究

本研究针对蓝藻生物钟核心振荡器中CikA与SasA的协同调控机制尚不明确的问题，通过构建包含这两种蛋白的数学模型，揭示了二者对KaiC磷酸化周期、振幅及环境适应性的拮抗作用。结果表明，SasA通过延长周期增强系统稳定性，而CikA则提升相位敏感性，二者动态平衡维持生物钟精准性，为理解生物钟调控网络提供了新视角。

　　

在生命体适应地球自转的漫长演化中，生物钟（circadian clock）作为内源性计时器，调控着从单细胞蓝藻到哺乳动物的生理活动。蓝藻因其精简的KaiABC蛋白核心振荡器成为研究生物钟的经典模型，其中KaiC的磷酸化循环（phosphorylation cycle）可独立于转录翻译反馈环（TTFL）产生24小时节律。然而，输出通路关键元件CikA（circadian input kinase A）和SasA（Synechococcus adaptive sensor A）如何协同调控核心振荡器，始终是未解之谜。

上海海洋大学的研究团队在《BioSystems》发表的研究中，首次通过数学建模整合CikA-SasA调控网络。研究发现，这两种蛋白如同生物钟的"阴阳调节器"：SasA通过竞争性结合KaiC的CI结构域，延长磷酸化周期（从22.1至26.3小时）并降低环境脉冲敏感性；而CikA则通过增强KaiB-KaiC复合体的磷酸酶活性，缩短周期（至20.5小时）并提升相位重置能力。这种拮抗作用维持了系统在环境扰动下的鲁棒性，为人工调控生物节律提供了理论靶点。

研究采用动力学建模结合数值模拟方法，通过建立包含12个微分方程的扩展模型，量化分析了CikA/SasA浓度梯度对KaiC磷酸化动态的影响。关键参数基于体外重组实验数据校准，采用Hodgkin-Huxley型方程描述蛋白互作的非线性动力学。

【Mathematical model of cyanobacterial circadian clock】
模型创新性地引入CikA与KaiB-KaiC-CI复合体的结合方程，以及SasA与KaiC的竞争性结合项。模拟显示：当[SasA]从0增至1.2μM时，磷酸化振幅提升38%，但相位响应曲线（PRC）斜率降低67%；而[CikA]增加则使PRC斜率提高2.3倍，证实二者在信号输出通路中的功能分化。

【The effect of CikA and SasA on the dynamics of the circadian clock】
黑暗脉冲实验模拟揭示，高[SasA]系统需6小时完成相位重置，而高[CikA]系统仅需2小时。值得注意的是，当二者浓度比为1:1时，系统表现出最优的授时因子（zeitgeber）同步能力，说明自然选择可能通过平衡这两种调控因子来优化环境适应性。

【Conclusion and discussion】
该研究首次从系统动力学角度阐释了CikA-SasA协同调控的数学原理，其发现具有双重意义：理论上，揭示了生物钟核心振荡器与输出通路的双向通讯机制；应用上，为通过工程化改造CikA/SasA表达比例来定制生物节律特性提供了路线图。作者Ying Li和Yao Xu特别指出，该建模框架可扩展至其他生物钟调控蛋白的研究，如发现RpaA转录因子的磷酸化动力学可能受此调控网络级联影响。

这项研究突破了传统生物钟研究中"核心振荡器单向调控输出通路"的认知框架，证实输出元件对核心振荡器的反馈调控是生物钟精准性的关键保障。未来研究可结合冷冻电镜解析CikA-SasA-Kai三元复合体结构，进一步验证模型预测的分子互作位点。