Belumosudil通过抑制ROCK2通路减轻口腔慢性移植物抗宿主病的组织纤维化与炎症：ROCKstar研究的组织学证据

本研究针对慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者口腔组织纤维化和炎症的临床难题，通过分析ROCKstar试验中20例接受ROCK2抑制剂Belumosudil治疗6个月前后的样本，发现该药物显著降低口腔黏膜胶原沉积和IL-17+细胞频率，同时提升CD4 Tregs水平，证实ROCK2抑制可通过调控TGF-β1/IL-17轴改善组织病理，为cGVHD靶向治疗提供新依据。

　　

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是造血干细胞移植后威胁患者生存质量的主要并发症，其口腔病变常导致黏膜硬化、溃疡和唾液分泌障碍。尽管免疫抑制剂可缓解症状，但组织纤维化进程仍缺乏有效干预手段。近年研究发现，Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）通路异常激活与Th17/Treg失衡密切相关，但ROCK2抑制剂Belumosudil（KD025）能否直接改善cGVHD靶器官病理变化尚不明确。

为解决这一关键问题，来自美国的研究团队基于II期ROCKstar临床试验（NCT03640481），首次系统评估了Belumosudil对20例口腔cGVHD患者治疗6个月前后多组织（口腔黏膜、小唾液腺、皮肤及外周血）的免疫微环境重塑作用。该突破性成果发表于《Blood Advances》，揭示了ROCK2抑制在逆转纤维化进程中的组织特异性机制。

研究采用多维度技术策略：通过免疫组织化学定量分析口腔黏膜（OM）和小唾液腺（MSG）的胶原沉积；利用流式细胞术检测IL-17⁺细胞亚群分布；结合ELISA测定唾液TGF-β1动态变化；并关联临床反应分级（采用NIH共识标准）进行疗效评估。

组织纤维化改善
治疗组口腔黏膜胶原I型沉积显著减少（p<0.01），且与临床应答呈正相关。唾液TGF-β1水平下降达42%（p=0.003），其浓度变化与IL-17表达呈强相关性（r=0.81），提示ROCK2抑制可能通过阻断TGF-β1/IL-17促纤维化轴发挥作用。

炎症微环境重塑
OM中IL-17⁺细胞频率降低67%（n=14配对样本），单细胞测序证实其主要来源于固有层γδT细胞而非CD4⁺ Th17细胞。与之对应，MSG和外周血的CD4⁺FoxP3⁺ Tregs分别增加1.8倍和2.3倍（p<0.05），显示ROCK2抑制可局部及系统性重建免疫耐受。

临床-病理关联性
达到口腔特异性缓解标准的患者（按2014 NIH量表评估），其OM胶原降解程度显著高于无应答者（p=0.02）。值得注意的是，皮肤病变改善与口腔参数无统计学关联，提示Belumosudil可能存在器官特异性作用模式。

该研究首次在人体证实ROCK2抑制剂Belumosudil可通过三重机制缓解cGVHD：①直接抑制成纤维细胞活化减少胶原沉积；②下调IL-17驱动的炎症反应；③促进Treg功能重建。尤其重要的是，发现唾液TGF-β1可作为动态监测纤维化进程的生物标志物，为个体化治疗提供客观指标。这些发现不仅拓展了对ROCK2通路在组织修复中作用的认识，更为cGVHD的精准治疗开辟了新路径。未来需扩大样本验证不同器官响应差异，并探索Belumosudil与JAK抑制剂联用的协同效应。