淋巴瘤B细胞通过重塑骨髓基质细胞为ECM生成型癌症相关成纤维细胞（myCAFs）驱动微环境重构

本研究揭示了滤泡性淋巴瘤（FL）中恶性B细胞与骨髓（BM）微环境的互作机制，通过单细胞RNA测序（scRNAseq）发现瘦素受体阳性（LepRpos）基质细胞（MSCs）被重编程为细胞外基质（ECM）/TGFβ依赖的肌成纤维样癌症相关成纤维细胞（myCAFs），阐明了疾病复发微环境的关键驱动因素，为靶向基质重塑治疗提供新思路。

　　

论文解读

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的B细胞恶性肿瘤，70%的病例会浸润骨髓（BM），且伴随不良预后。尽管既往研究发现BM间充质基质细胞（MSCs）在FL中存在显著表型和功能改变，但恶性B细胞如何直接调控BM微环境的具体机制仍不明确。这一“黑箱”问题成为阻碍靶向治疗开发的关键瓶颈。

为解决这一难题，研究人员通过分析FL患者BM样本及小鼠淋巴瘤模型，首次揭示了恶性B细胞与BM微环境的动态互作图谱。研究发现，淋巴瘤B细胞通过诱导瘦素受体阳性（LepR^pos）MSCs向细胞外基质（ECM）高分泌型肌成纤维样癌症相关成纤维细胞（myCAFs）转化，构建了支持肿瘤存活的“恶性生态位”。更值得注意的是，这种ECM/TGFβ信号通路的异常激活在治疗后仍持续存在，可能是FL复发的重要驱动因素。该成果发表于《Blood Advances》，为理解淋巴瘤微环境重塑提供了全新视角。

关键技术方法
研究结合临床样本（FL患者BM）与小鼠异种移植模型，采用单细胞RNA测序（scRNAseq）解析LepR^pos MSCs的转录组动态；通过免疫组化和质谱分析量化ECM成分改变；利用体外共培养验证B细胞与MSCs的互作机制；并对治疗前后样本进行纵向比较以评估TGFβ通路的持续激活。

研究结果

1. BM微环境的ECM重构：FL患者BM中胶原纤维沉积显著增加，且ECM成分（如纤维连接蛋白）的空间分布异常，小鼠模型重现了这一现象。
2. 恶性B细胞驱动MSCs重编程：scRNAseq显示LepR^pos MSCs在淋巴瘤浸润后激活肌成纤维细胞标志物（α-SMA、TGFβR2），表型趋近人类FL-CAFs。
3. 双向信号传递机制：B细胞通过细胞接触依赖的Notch信号和可溶性TGFβ协同诱导MSCs向myCAFs分化，后者进一步通过ECM硬化促进肿瘤存活。
4. 治疗抵抗的微环境基础：缓解期患者BM中仍存在ECM/TGFβ通路异常，提示基质重塑可能是残留病灶的“庇护所”。

结论与意义
该研究首次阐明淋巴瘤B细胞通过“教育”基质细胞构建促肿瘤微环境的完整链条：从LepR^pos MSCs的谱系特异性重编程，到ECM物理化学性质的改变，最终形成支持疾病复发的恶性循环。这一发现不仅解释了FL骨髓浸润的分子基础，更揭示了靶向基质细胞-TGFβ轴的治疗潜力，为打破肿瘤-微环境共进化提供了理论依据。