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在 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）研究中，为探寻 FOXO1 抑制剂 AS1842856 的作用机制，研究人员对比其与 Foxo1 基因敲除（Foxo1-KO）在 B-ALL 小鼠模型中的转录组效应，发现 AS1842856 可抑制 GSK3β，稳定 CTNNB1，为 B-ALL 治疗带来新方向。
在血液疾病的研究领域，B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）一直是困扰医学界的难题。这是一种起源于 B 淋巴细胞的恶性血液肿瘤，多发于儿童和青少年，严重威胁着患者的生命健康。目前，现有的治疗手段虽然在一定程度上提高了患者的生存率，但仍面临诸多挑战。例如，传统化疗药物在杀死癌细胞的同时，对正常细胞也有较大的损伤，导致患者出现严重的副作用；而且部分患者会出现复发和耐药的情况，使得治疗效果大打折扣。因此，寻找更有效、低毒且能突破血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的治疗方法迫在眉睫。
为了解决这些问题，来自未知研究机构的研究人员开展了关于 FOXO1 抑制剂 AS1842856 在 B-ALL 治疗中的研究。研究人员发现，AS1842856 不仅能抑制 FOXO1，还能直接抑制糖原合成酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β），最终稳定 β- 连环蛋白（CTNNB1）。这一发现为 B-ALL 的治疗提供了新的方向，意味着 AS1842856 可能成为一种更有效的治疗药物，其独特的作用模式、低毒性和穿透血脑屏障的能力，使其具有巨大的治疗潜力。该研究成果发表在《Blood Advances》上，为血液疾病的治疗带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是转录组分析，通过对比 AS1842856 处理和Foxo1-KO 的 B-ALL 小鼠模型，分析基因表达差异，探究药物作用机制。其次，采用体外激酶测定（in vitro kinase assay）确定 AS1842856 对 GSK3 的抑制作用。此外，利用无偏激酶组筛选（unbiased kinome screen）进一步验证。还构建了CTNNB1-KO 和化学蛋白质降解模型，明确相关蛋白在药物作用中的影响 。
1. AS1842856 与Foxo1-KO 转录组效应对比
研究人员对 AS1842856 处理和Foxo1-KO 的 B-ALL 小鼠模型进行转录组分析。结果显示，虽然二者在调控基因集上有显著相似性，但在 AS1842856 处理的细胞中，GSK3β 抑制特征显著富集，而这在Foxo1-KO 细胞中未出现。这表明 AS1842856 除了抑制 FOXO1，还存在其他独特的作用机制。
2. AS1842856 对 GSK3 的抑制作用及 CTNNB1 的影响
通过体外激酶测定和无偏激酶组筛选，研究人员证实 AS1842856 是 GSK3 的直接抑制剂。GSK3 被抑制后，CTNNB1 得以稳定。这一发现揭示了 AS1842856 作用的新通路，即通过抑制 GSK3 来稳定 CTNNB1，影响细胞内的信号传导。
3. CTNNB1 和 FOXO1 在 AS1842856 细胞毒性中的作用
构建CTNNB1-KO 的 B-ALL 细胞系，研究发现CTNNB1-KO 能部分保护细胞免受 AS1842856 的细胞毒性作用，表明 CTNNB1 在 AS1842856 的抗癌过程中发挥重要作用。同时，利用化学蛋白质降解模型发现，FOXO1 也确实对 AS1842856 的细胞毒性有贡献。
综上所述，研究人员得出结论，AS1842856 能够靶向 B 淋巴细胞的两个关键弱点：GSK3 和 FOXO1。这一独特的作用模式使其在 B-ALL 治疗中展现出巨大的潜力。一方面，其低毒性特点有望减少传统治疗带来的副作用，提高患者的生活质量；另一方面，能够穿透血脑屏障的能力，为中枢神经系统（central nervous system，CNS）受累的 B-ALL 患者带来新的希望，解决了现有治疗药物难以有效治疗 CNS 病变的难题。
然而，目前该研究仍处于基础探索阶段，距离临床应用还有很长的路要走。未来需要进一步开展更多的临床前研究和临床试验，验证 AS1842856 在人体中的安全性和有效性，探索最佳的用药剂量和治疗方案。同时，还需要深入研究 AS1842856 与其他治疗手段联合使用的效果，以实现更好的治疗协同作用。尽管如此，这项研究为 B-ALL 的治疗开辟了新的研究方向，为后续开发更有效的治疗策略奠定了坚实的基础，有望推动血液疾病治疗领域取得新的突破。
