综述：从理论到血小板——偏置信号的历史与复杂性解析

（编辑推荐）这篇综述系统梳理了偏置信号（Biased signaling）理论的40年发展历程，聚焦配体通过G蛋白偶联受体（GPCR）选择性激活G蛋白或β-arrestin通路的机制，并以血小板中蛋白酶激活受体（PAR1/PAR4）和Toll样受体（TLR4）为例，揭示其在治疗靶点开发中的潜力。

　　

Abstract
偏置信号指配体在同一受体上优先激活某条信号通路的现象，尤以G蛋白偶联受体（GPCR）通过G蛋白或β-arrestin通路的选择性激活为典型。该理论可追溯至1970年代，早期模型认为配体结合后的受体呈刚性结构，而游离受体具有多态活性构象。现代研究证实，配体通过稳定特定受体构象实现信号通路的差异化调控。

从理论模型到机制拓展
偏置信号理论历经四十年实验验证不断深化。最初提出"构象选择模型"的假说，认为配体通过锁定受体特定空间构象决定下游信号走向。例如，血管紧张素II受体中，部分激动剂仅激活G_q蛋白通路而不招募β-arrestin。后续研究扩展出"偏置受体"和"系统偏置"概念，强调遗传差异和细胞微环境对信号输出的影响。

血小板：天然的偏置信号研究模型
作为无核细胞，血小板依赖膜受体快速响应损伤信号。蛋白酶激活受体PAR1和PAR4通过不同剪切位点（Arg⁴¹/Arg⁴⁶）激活血小板，而TLR4识别病原相关分子模式。研究发现：

1. PAR1激动剂SFLLRN选择性激活G_12/13通路促进血小板聚集，但弱化钙离子动员
2. PAR4激活剂AYPGKF更易触发β-arrestin依赖的内化作用
3. TLR4配体LPS通过MyD88非依赖途径抑制GPCR信号

治疗转化前景
血小板偏置信号为抗血栓药物开发提供新思路。靶向PAR1的Vorapaxar通过抑制G_q通路减少出血风险，而PAR4偏置激动剂可能规避传统抗血小板药的耐药性。系统偏置概念则提示需考虑患者遗传背景（如PAR4 Ala¹²⁰Thr多态性）对药物响应的影响。未来研究需结合冷冻电镜等技术解析受体-配体复合物三维结构，推动精准药物设计。