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本文聚焦厚朴酚（MG），系统阐述其在神经系统疾病治疗中的作用。MG 源自厚朴，具有多种生物活性。研究表明，它在抑郁、焦虑、神经退行性疾病、中风等病症中展现出治疗潜力，还涉及多种作用机制，但也存在挑战，值得深入探究。
1. 引言
神经系统退行性疾病是一类复杂的慢性疾病，像阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等，主要影响老年人，会导致认知和运动功能障碍。这些疾病的病因复杂，涉及遗传、环境因素，大脑衰老、氧化应激、炎症反应以及细胞凋亡调控异常等在疾病发展中起着关键作用。目前针对这些疾病的常规治疗手段有限，且存在副作用，因此从天然产物中寻找治疗药物成为研究热点。
厚朴酚（MG）是从中药厚朴中提取的木脂素类化合物，在传统中医药和日本医学中应用已久。它具有多种生物活性，如抗癌、抗炎、抗氧化等，尤其在神经系统疾病治疗方面展现出巨大潜力，可通过调节多种分子信号通路和离子通道发挥神经保护作用。本综述旨在全面评估 MG 在神经系统疾病治疗中的有效性及潜在的神经药理学机制。
2. 方法
通过检索 PubMed、Medline、Scopus 等多个数据库，收集 1990 - 2021 年期间发表的英文研究论文、社论和综述，检索词包括 “MG”“记忆问题”“认知缺陷”“神经退行性疾病” 等相关术语，以此获取关于 MG 治疗神经系统疾病的相关信息。
3. 厚朴酚的化学性质
厚朴酚（MG）是一种羟基联苯木脂素，从厚朴树皮中提取。其分子式为 C18H18O2，分子量 266.34g/mol，熔点在 101.5 - 102°C，25°C 时在水中的溶解度为 1.24mg/L，蒸气压为 4.37×10-7mmHg，最大吸收波长（λmax）为 293nm 。其在植物中的含量受多种环境因素影响，如产地、种植高度、植物年龄及取材部位等，在植物根部的浓度最高。可采用多种方法从树皮、根和叶中提取 MG，包括水提、有机溶剂提取，也可使用超临界萃取、浸渍、超声等技术提高提取率。
4. 厚朴酚的药代动力学特征和代谢特性
在动物模型中，口服 MG 后，其能在大鼠的脑、肾、肝等器官中检测到，表明可被吸收并分布到全身。MG 主要通过脂质样机制经胃肠道吸收，存在肠肝循环 。口服后，其平均血浆峰浓度可达 426.4±273.8ng/mL，生物利用度为 17.5±9.7%，但绝对生物利用度较低，仅为 4% 。肝脏中 MG 及其葡糖醛酸衍生物浓度最高，其他重要器官如肾、脑、肺、心等也含有一定水平。
在代谢方面，肠道和组织中的细菌酶可对 MG 进行修饰，产生多种羟基和氢化衍生物，以及葡糖醛酸和硫酸盐结合物。口服 [ring - 14C] MG 后，24 小时内 11% 的放射性剂量经尿液排出，约 65% 经粪便排出。粪便中的代谢物主要为 MG 及其游离形式的代谢物，如四氢厚朴酚和反式异厚朴酚等，而葡糖醛酸和硫酸盐结合物仅占排出物质的 6% 。在人体代谢中，MG 主要通过与葡糖醛酸结合增加亲水性，便于排出体外。
5. 厚朴酚在治疗神经系统疾病中的疗效
5.1 在抑郁和焦虑中的作用
多项研究表明，MG 在抑郁模型中具有抗抑郁特性。在皮质酮（CORT）诱导的抑郁动物模型中，长期给予 MG 可恢复脑源性神经营养因子（BDNF）的 mRNA 和蛋白水平，提高小鼠对蔗糖的偏好，减少快感缺失行为，同时显著提高大脑中血清素（5 - HT）水平，在较高剂量（100mg/kg）时还能增加海马体中 5 - HT 和去甲肾上腺素（NE）的浓度 。
在不可预测的慢性轻度应激（UCMS）诱导的抑郁大鼠模型中，MG（20 和 40mg/kg）可改善行为异常，恢复旷场试验中的活动水平，提高蔗糖偏好指数，缩短强迫游泳试验（FST）中的不动时间，同时恢复海马体和前额叶皮层（PFC）中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的水平，提示其抗抑郁作用可能与星形胶质细胞的神经营养通路有关 。此外，MG（50mg/kg 和 100mg/kg）还可通过 Nrf2/HO - 1/NLRP3 信号通路促进 M2 小胶质细胞极化，减少 M1 小胶质细胞极化，从而减轻慢性不可预测温和应激（CUMS）诱导的抑郁样行为 。
5.2 在神经退行性疾病中的作用
神经炎症是中枢神经系统（CNS）中由胶质细胞（尤其是小胶质细胞和星形胶质细胞）积聚引发的炎症反应，可导致组织损伤。MG 可通过抑制促炎细胞因子、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴亢进和氧化应激产生抗抑郁样作用 。给予 MG（20mg/kg 和 40mg/kg）后，白细胞介素 - 1（IL - 1）的表达显著降低，同时抑制前额叶皮层中小胶质细胞的活性，下调细胞因子水平 。在小鼠中腹腔注射 MG（25mg/kg）可保护神经元免受三甲基锡（TMT）诱导的损伤 。MG（50mg/kg 和 100mg/kg）还可促进 Nrf2 核转位，抑制其泛素化，从而抑制 NLRP3 炎性小体的激活 。在阿尔茨海默病（AD）中，MG 可增加抗炎介质如 IL - 10 的合成，降低促炎细胞因子如 IL - 1β、IL - 6 和 TNF - α 的水平，通过调节 PI3K/Akt/GSK - 3β 和 NF - κB 信号通路，改善 TgCRND8 小鼠的认知缺陷，减轻淀粉样病理，恢复突触功能 。
AD 是一种慢性神经退行性疾病，主要特征为记忆丧失、认知能力下降和严重的神经退行性变，年龄是主要风险因素 。给雄性 TgCRND8 小鼠口服 MG（20 和 40mg/kg）4 个月后，通过多种行为学测试发现，MG 可显著改善其认知缺陷，且 40mg/kg 剂量的 MG 在改善认知、抑制神经炎症、防止 Aβ 沉积和改善突触功能方面比多奈哌齐更有效 。在转基因秀丽隐杆线虫中，MG 可减轻 AD 样疾病的严重程度，在体外实验中，MG 可抑制 Aβ 积累，促进其吞噬和破坏，其作用机制至少部分依赖于 PPAR - γ 的活性 。在衰老加速小鼠（SAM）中，给予 MG（10mg/kg）可减轻年龄相关的学习和记忆能力下降 。
帕金森病（PD）是全球第二常见的神经系统疾病，其特征为大脑中多巴胺严重耗竭和多巴胺能神经元丢失 。在 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型中，给予 MG（10mg/kg）腹腔注射，通过 PET 成像发现，MG 可帮助修复神经元损伤 。在体内外实验中，MG（30mg/kg）可减轻 MPTP 诱导的纹状体脂质过氧化，降低 MPP+诱导的人神经母细胞瘤 SH - SY5Y 细胞的细胞毒性和活性氧（ROS）生成 。此外，在 SH - SY5Y 细胞中，MG 对 6 - OHDA 诱导的细胞毒性具有神经保护作用，亚慢性给予 MG（10 - 20mg/kg 或 1 和 10mg/kg）可减轻阿扑吗啡诱导的旋转行为，提示 MG 对帕金森病的运动功能障碍可能具有预防和治疗潜力 。
5.3 在中风中的作用
脑缺血性中风对人类健康危害极大，是由于局部脑组织血液灌注突然减少或供血动脉完全阻塞，导致脑组织缺血、缺氧、缺糖，进而损伤和坏死 。MG 具有保护神经、防止缺血再灌注（I/R）损伤的能力 。给大鼠腹腔注射 MG（75mg/kg），每日 1 次，连续 7 天，可增加 BDNF 表达，降低 Bax 表达，从而防止细胞凋亡，保护神经，改善脑缺血性中风症状 。不同剂量的 MG（10 和 30mg/kg 腹腔注射）可降低急性炎症细胞因子水平，减少梗死体积 。研究还发现，MG 可通过激活 SIRT1，抑制 Ac - FOXO1 表达，降低 Bax 表达，增加 Bcl - 2 表达，从而减轻缺血性脑损伤 。在不同时间点给予不同剂量的 MG，均能在一定程度上减少脑梗死，改善神经行为学结果，降低神经毒性 。
5.4 在创伤性脑和脊髓损伤中的作用
MG 作为一种自由基清除剂，在创伤性脑损伤（TBI）中发挥重要作用。给大鼠单次注射 MG（2mg/kg），可通过增加缺血皮层中 TGF - 1 的表达，降低甘油和羟基自由基水平，减轻氧化脑损伤、细胞凋亡和神经功能障碍 。
5.5 在癫痫中的作用
围产期癫痫是一种严重的脑部疾病，由兴奋性和抑制性过程失衡导致，表现为持续性、不可预测的癫痫发作 。给予 MG（30mg/kg）可显著缩短小鼠的平均癫痫发作持续时间，保护 75% 的小鼠 。不同剂量（40 和 80mg/kg 腹腔注射）的 MG 可减少癫痫发作尖峰频率，延长发作起始时间，其抗癫痫作用通过 GABAA / 苯二氮?受体复合物介导 。此外，预处理 MG（5mg/kg 腹腔注射）可阻断谷氨酸介导的 Ca2 +内流，提高由 NMDA 诱导的癫痫发作阈值 。
5.6 在神经病变中的作用
神经性疼痛（NP）是一种慢性疼痛，由外周或中枢体感通路的损伤或疾病引起，主要特征为初级传入感觉神经元的兴奋性增强，多种神经递质或介质分泌增加 。MG 对神经性疼痛具有抗伤害感受作用，其机制可能与 P2Y12 受体和 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）有关 。给予 MG（30mg/kg）可显著减轻神经损伤后的机械性和热痛觉过敏 。在炎症动物研究中，MG（10 - 40mg/kg）可剂量依赖性地抑制爪肿胀，降低机械感觉，抑制神经元的兴奋性，减少神经递质诱导的炎症性疼痛 。
6. 厚朴酚的安全性和毒性分析
研究表明，MG 在治疗抑郁症时，不仅能改善胶质萎缩，还能通过调节慢性应激引起的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴失调、减少神经炎症、促进神经发生，显著改善 UCMS 诱导的行为异常，使皮质酮水平恢复正常，减轻 HPA 轴亢进 。
在安全性方面，现有文献综合显示，MG 通常耐受性良好，在多种体外和体内模型中表现出低毒性，在临床相关剂量下未观察到明显不良反应 。Ames 试验和体外遗传毒性试验表明，含有高比例 MG 的厚朴树皮提取物无致突变性和遗传毒性 。不过，MG 会抑制细胞色素 P450 单加氧酶（CYP）的多种同工型，可能与经 CYP 酶代谢的药物发生相互作用 。MG 的生物利用度为 17.5±9.7%，绝对生物利用度仅 4%，主要分布在肝脏、肾脏、大脑、肺和心脏等器官，其中肝脏中含量最高 。
7. 挑战和局限性
MG 面临的主要挑战之一是其生物利用度有限，由于水溶性差，影响了其在胃肠道的吸收，这可能需要更高剂量才能达到治疗浓度 。虽然已知 MG 通过多种机制发挥神经保护作用，但其在复杂的神经系统疾病中具体的作用途径尚未完全明确，需要进一步深入研究其确切的分子机制，以开发更有效的靶向治疗方法 。
MG 在高剂量时可能存在不良反应，如镇静、头晕和胃肠道问题，且个体对 MG 的反应存在差异，这对其安全性评估带来挑战 。目前关于 MG 的研究大多在体外或动物模型中进行，临床研究较少，从临床前研究到临床应用的转化存在诸多困难，缺乏有力的临床数据支持其在治疗神经系统疾病中的安全性和有效性 。
8. 结论
植物是生物活性化合物的天然宝库，对开发治疗神经系统疾病的药物具有重要意义。厚朴酚（MG）及其修饰衍生物在神经医学领域展现出广阔的应用前景，为治疗多种神经系统疾病提供了新的思路和潜在药物选择。
9. 未来展望
确定治疗神经退行性疾病（NDDs）的新靶点为开发新药奠定了基础，MG 作为一种具有多种治疗用途的物质，受到了科学家们的广泛关注 。多项研究表明，MG 可影响多种分子信号通路，在治疗焦虑、抑郁、中风、神经退行性疾病、癫痫和糖尿病神经病变等方面具有潜力，还能保护神经元免受创伤和化学损伤 。在临床前研究中，MG 在治疗中风和神经炎症方面已显示出一定的前景，但仍需开展更多的临床研究，深入探究其在动物模型中的具体作用机制，以推动其从临床前研究向临床应用的转化。
