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为解决现有雷米唑仑药代动力学 - 药效学（PK - PD）模型无法反映年龄对诱导剂量影响等问题，研究人员开发相关模型并进行协变量分析。结果显示模型能体现年龄等因素对用药的影响，该研究对麻醉和镇静给药有重要指导意义。
在现代医疗的麻醉与镇静领域，雷米唑仑（Remimazolam）作为一种重要的药物，被广泛应用于成人的手术镇静和全身麻醉。然而，现有的雷米唑仑药代动力学 - 药效学（PK - PD）模型却存在着一些问题。虽然临床研究早已发现雷米唑仑的诱导剂量会随着年龄的增长而下降，但这一关键特性在现有的模型中却并未得到体现。这就好比航海时，航海图上缺少了关键的航线信息，医生们在临床用药时，由于缺乏合适的模型指导，难以确定不同年龄段患者的最佳用药剂量，这不仅影响了治疗效果，还可能给患者带来潜在的风险。为了解决这一困境，来自国外（University of Groningen, University Medical Center Groningen）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《British Journal of Anaesthesia》上，为雷米唑仑的临床合理用药带来了新的希望。
研究人员为了构建更完善的雷米唑仑 PK - PD 模型，运用了多种关键技术方法。他们收集了 20 项研究的数据，这些数据来自 933 名年龄在 6 - 93 岁、体重 21 - 171kg 的个体。在数据处理过程中，去除了异常值，并对部分数据进行合并简化。采用二室和三室乳突模型进行 PK 模型开发，通过序贯法开发 CNS7054 模型。利用非线性混合效应模型（NONMEM）进行模型估计，使用 R 语言进行模拟和模型预测性能计算。
在研究结果部分：
- 雷米唑仑药代动力学模型开发：通过对 933 名个体的 7633 个观察数据进行分析，发现初始模型对静脉样本预测欠佳。经过调整，最终模型显示 V3随年龄增加而增加，女性的 CL 增加，存在伴随阿片类药物使用时 CL 降低等。该模型对动脉样本预测良好，MdAPE 为 16.9%，静脉样本为 26.0%。
- CNS7054 药代动力学模型开发：对 905 名个体的 7420 个观察数据进行研究，发现 CL 随终末期肾病、伴随阿片类药物使用而降低，Q2随肝损伤和年龄增加而增加。该模型对动脉样本预测良好，MdAPE 为 13.4%，静脉样本为 22.3%。
- MOAA/S 药效学模型开发：基于 449 名个体的 12670 个观察数据，改进后的模型考虑了阿片类药物的影响，显示出药物效应的 S 形曲线、个体间 Ce50 的变异性等。模型拟合得到显著改善，如增加阿片类药物相关参数使 ΔAIC 降低 875.6。
- 双谱指数（BIS）药效学模型开发：对 613 名个体的 118833 个观察数据进行分析，添加基线变异性和竞争性拮抗剂模型后模型得到改善。发现 Ce50 和 ke0随年龄降低，最终模型的 MdAPE 为 6.9（BIS）。
- 最终药代动力学 - 药效学模型：建立了最终的 PK - PD 模型，给出了模型方程和参数估计值。通过简化方程方便实际应用，如靶控输注（TCI）。
- 事后分析：对于接受体外膜肺氧合（ECMO）和重症监护病房（ICU）治疗的患者，最终模型表现不佳。经过调整，虽然模型有所改善，但预测性能仍有待提高，尤其是对于静脉样本。
- 模拟结果：模拟 TCI 给药发现，年龄对 BIS PD 模型的影响强于 MOAA/S 模型。模型预测的给药剂量与文献推荐相比，在考虑阿片类药物存在等因素后具有一致性，但其他已发表模型的计算诱导剂量与临床研究中年龄相关的给药剂量不匹配。
在研究结论和讨论部分，研究人员开发的 PK - PD 模型能够预测雷米唑仑和 CNS7054 的动脉和静脉浓度，以及 MOAA/S 和 BIS 值，适用于广泛人群。该模型明确了年龄、性别、伴随阿片类药物使用、肝肾功能障碍、ECMO 使用和 ICU 治疗等因素对模型的影响，其结构适用于 TCI 应用。与以往模型不同，该模型与临床研究中年龄对雷米唑仑诱导剂量和维持输注率的影响一致。同时，研究人员也指出了研究存在的局限性，如静脉样本预测准确性有待提高、使用序贯法限制样本使用、未研究某些尺寸标量等。但总体而言，该研究为雷米唑仑在临床麻醉和镇静中的合理应用提供了重要的理论依据和实践指导，为进一步优化临床用药方案奠定了基础，具有重要的临床意义和应用价值，有望推动麻醉和镇静领域的精准医疗发展。
