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肺癌是癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）放疗效果不佳。研究人员开展 WDR11-DT 对 NSCLC 放疗敏感性影响的研究，发现 WDR11-DT 可增强放疗敏感性，这为提升癌症放疗效果提供新靶点。
肺癌，这个 “癌症杀手” 在全球范围内愈发猖獗，成为癌症相关死亡的主要原因。肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中 NSCLC 占比高达 85% ，腺癌又是 NSCLC 中最常见的亚型。很多 III 期 NSCLC 患者确诊时已处于局部晚期，5 年总生存率（OS）仅 14%。对于这类患者，放疗至关重要，然而现实却很残酷，NSCLC 患者放疗后的中位 OS 只有 16 - 18 个月，而且高剂量放疗患者的生存情况更差。这意味着，单纯增加放疗剂量并不能有效提高治疗效果，寻找新的治疗靶点来增强 NSCLC 细胞的放疗敏感性迫在眉睫。
在此背景下，山东肿瘤医院和研究所的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们发现了一种名为 WDR11-DT 的新型辐射诱导长链非编码 RNA（lncRNA），这一发现为肺癌治疗带来了新希望。研究表明，WDR11-DT 在 NSCLC 中起着关键作用，它能显著增强 NSCLC 细胞在体外和体内的放疗敏感性，有望成为提升癌症放疗效果的新靶点。该研究成果发表在《Cancer Letters》上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先是 RNA 测序（RNA-seq）技术，通过对接受 X 射线辐射的 NSCLC 细胞（A549 和 PC9）进行 RNA-seq，识别出辐射诱导的非编码 RNA（ncRNA），从而发现了 WDR11-DT。此外，研究中涉及细胞培养技术，培养了人 NSCLC A549、PC9 细胞，HEK293T 细胞以及 IMR90 细胞等，为后续实验提供细胞样本。
下面来详细看看研究结果：
- 鉴定辐射诱导的 lncRNA WDR11-DT：研究人员对接受 X 射线辐射的 A549 或 PC9 细胞进行 RNA-seq，分析 ncRNA 表达情况。结果发现，照射后有 18 种 ncRNA 的水平显著变化，其中 WDR11-DT 在 NSCLC 细胞辐射后的表达增加最为显著，证实辐射可诱导 A549 和 PC9 细胞中 WDR11-DT 的表达。
- WDR11-DT 对 PARP1 的影响：WDR11-DT 能促进 PARP1 与其 E3 连接酶 TRIP12 的相互作用，加速 PARP1 蛋白的降解，进而抑制 PARP1 控制的单链断裂（SSBs）修复。PARP1 是 SSBs 修复的关键因子，WDR11-DT 的这种作用，使得癌细胞在面对放疗导致的 DNA 损伤时，单链断裂修复能力下降。
- WDR11-DT 对同源重组（HR）修复的影响：WDR11-DT 会与 RNA 结合蛋白 HNRNPK 结合，抑制 HNRNPK 提高 HR 基因 RNA 稳定性的功能，导致 BRCA1、ATM、BLM 和 RAD50 等多个 HR 基因的表达下降，抑制放疗引发的 HR 修复。HR 是修复 DNA 双链断裂（DSBs）的重要途径，WDR11-DT 对 HR 修复的抑制，使得癌细胞在放疗后的双链断裂修复也受到阻碍。
- WDR11-DT 对肺癌进展的影响：WDR11-DT 对 PARP1 和 HR 通路的双重抑制，导致癌细胞中双链断裂的积累，产生合成致死效应，从而增强放疗敏感性，抑制肺癌的进展。在体内和体外实验中均证实，WDR11-DT 能够抑制 NSCLC 细胞的生长，提高放疗效果。
综合研究结论和讨论部分，该研究具有重要意义。NSCLC 患者早期症状不明显，确诊时多为晚期，放疗是重要治疗手段，但放疗抵抗问题严重影响疗效。此次研究发现的 WDR11-DT，通过独特的作用机制增强放疗敏感性，为肺癌治疗提供了全新的潜在靶点。这不仅拓展了人们对放疗生物学的认知，也为未来开发更有效的肺癌放疗策略指明了方向，有望改善 NSCLC 患者的预后，为众多肺癌患者带来新的生机。
