SENP3 介导 HADHA 去 SUMO 化：开启肝内胆管癌化疗增敏新通路

肝内胆管癌（ICC）患者化疗耐药导致预后差。研究人员针对此开展 ICC 化疗耐药机制及增敏策略研究。发现 SENP3 通过脂肪酸氧化（FAO）增强 ICC 化疗敏感性，靶向 FAO 联合化疗或为有效疗法，为改善 ICC 患者预后提供新思路。

　　在癌症的 “战场” 上，肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）是一位极为棘手的 “敌人”。它作为第二常见的原发性肝癌，预后差、死亡率高，让无数患者及其家庭陷入困境。目前，针对晚期 ICC 的一线治疗方案是基于吉西他滨（Gemcitabine，GEM）的化疗，比如吉西他滨联合顺铂（GEMCIS）或吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）。然而，令人沮丧的是，这些化疗方案的效果并不理想，患者的中位总生存期（Overall Survival，OS）仅 9.5 - 9.7 个月，而化疗耐药成为了阻碍治疗效果的 “罪魁祸首”。

化疗药物本应是消灭肿瘤细胞的 “利刃”，可肿瘤细胞却十分狡猾，在化疗的压力下逐渐产生耐药性，导致治疗失败。近年来，越来越多的研究发现，肿瘤细胞的脂质代谢重编程与化疗耐药之间存在着千丝万缕的联系。其中，SUMO 化修饰作为一种重要的蛋白质翻译后修饰（Posttranslational Modifications，PTMs），能够影响脂质代谢相关酶的活性和定位，进而在肿瘤化疗耐药中发挥作用。但在 ICC 中，脂质代谢关键酶的 SUMO 化修饰与化疗耐药之间的分子机制却一直是个未解之谜。

为了揭开这层神秘的面纱，复旦大学附属肿瘤医院的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们开展了一系列深入的研究，最终发现了 SENP3 介导 HADHA 去 SUMO 化修饰增强 ICC 化疗敏感性的全新机制，相关成果发表在《Cancer Letters》上。这一发现犹如在黑暗中点亮了一盏明灯，为 ICC 的治疗带来了新的希望。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，他们利用患者来源类器官（Patient - derived Organoids，PDOs）进行药物筛选，这些类器官保留了患者肿瘤的特征，能很好地模拟体内肿瘤细胞对药物的反应；其次，脂质组学分析帮助研究人员深入了解肿瘤细胞的脂质代谢变化；此外，免疫荧光（Immunofluorescence，IF）、免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）等技术则用于检测相关蛋白的表达和定位情况。

下面让我们详细了解一下研究的具体结果：

• SENP3 在 GEM 耐药的 ICC 组织中下调并预测预后：研究人员建立了 18 个 ICC PDOs，并使用 GEM 进行处理。根据 IC₅₀值，将 PDOs 分为耐药（DR）组、敏感组和中间组。通过对比发现，SENP3 在 GEM 耐药的 ICC 组织中表达下调，并且这种表达水平与患者的预后密切相关。这表明 SENP3 可能在 ICC 对 GEM 的耐药过程中发挥着重要作用。
• 化疗耐药通过 m⁶A 甲基化调控 SENP3 表达：进一步研究发现，化疗耐药会导致 METTL3 表达增加，METTL3 通过 YTHDF2 依赖的 m⁶A 甲基化修饰调控 SENP3 mRNA 的稳定性。也就是说，化疗耐药会通过一种特殊的甲基化修饰机制来降低 SENP3 的表达，从而影响 ICC 细胞对化疗药物的敏感性。
• SENP3 与 HADHA 相互作用并催化其去 SUMO 化：SENP3 能够与 HADHA 相互作用，并在两个赖氨酸残基处催化 HADHA 的去 SUMO 化。这一过程十分关键，因为 SUMO 化和泛素化在 HADHA 的相同修饰位点存在相互作用，这种相互作用影响了 HADHA 的蛋白质稳定性，进而调节脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation，FAO）水平。
• SENP3、HADHA 和 USP10 的相互作用调节 FAO 通路：SENP3、HADHA 和 USP10 之间的物理相互作用为 FAO 通路的异常激活提供了一种新的分子机制。这一发现揭示了 ICC 细胞中脂质代谢与化疗耐药之间更为复杂的联系，也为靶向治疗提供了新的潜在靶点。
• 靶向 FAO 增强 ICC 化疗敏感性：基于上述发现，研究人员推测靶向 FAO 联合化疗可能是一种更有效的治疗方法。实验结果也证实了这一推测，使用脂质代谢靶向药物能够增强 ICC 对化疗的敏感性，为 ICC 的临床治疗提供了新的策略。

研究结论表明，SENP3 通过调控 HADHA 的去 SUMO 化修饰，影响 FAO 水平，进而增强 ICC 的化疗敏感性。这一发现不仅揭示了 ICC 化疗耐药的新机制，还为临床治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。靶向 FAO 联合化疗有望成为改善 ICC 患者预后的有效手段。

在讨论部分，研究人员指出，虽然吉西他滨为基础的化疗一直是晚期 ICC 的标准治疗方案，但免疫疗法在 ICC 中的效果却不尽如人意。而他们的研究为 ICC 的治疗开辟了新的方向，通过深入了解化疗耐药的分子机制，有望开发出更有效的治疗方法。同时，研究人员也强调了进一步研究的重要性，例如探索如何更精准地靶向 FAO 通路，以及如何优化联合治疗方案，以提高治疗效果，为 ICC 患者带来更多的生存希望。这一研究成果为 ICC 的治疗领域注入了新的活力，相信在未来，会有更多基于此的研究和临床实践，让 ICC 患者不再被化疗耐药所困扰，迎来更好的治疗前景。