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本文聚焦嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法。CAR-T 疗法在血液恶性肿瘤治疗上有一定成效，但存在复发风险高、在部分肿瘤中疗效欠佳的问题。文章深入剖析 CAR-T 细胞扩增和持久性不足的机制，并探讨提升其效果的策略，对该领域研究意义重大。
引言
嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法通过改造 T 细胞，使其表达 CAR 结构，能在无主要组织相容性复合体（MHC）限制的情况下识别并攻击目标，在血液恶性肿瘤治疗中展现出一定潜力。在复发 / 难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中，总体缓解率可达 80%。然而，在实体瘤以及慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性髓系白血病（AML）等血液恶性肿瘤的治疗中，其缓解率并不理想。而且，临床反应持续时间较短，B-ALL 患者的中位缓解期仅 12.8 个月。
CAR-T 细胞的扩增和持久性是其发挥疗效的基础。输入体内后，CAR-T 细胞扩增受限和持久性不足是导致病情未缓解及早期复发的主要因素。在白血病、淋巴瘤和实体瘤中，早期缓解与 CAR-T 细胞的强劲扩增存在关联，同时，CAR-T 细胞的减少与复发也密切相关。理想状态下，输注后 CAR-T 细胞能迅速激活并大量扩增，发挥抗肿瘤活性，实现早期缓解，随后数量逐渐下降至稳定水平，维持长期缓解。但在不同的血液恶性肿瘤和实体瘤治疗中，CAR-T 细胞面临诸多阻碍，影响其扩增和持久性。本文将总结 CAR-T 细胞扩增和持久性不足的机制，并介绍针对该问题的应对策略。
血液恶性肿瘤与 CAR-T 细胞
一般来说，血液恶性肿瘤相较于实体瘤，会在 T 细胞发育过程中引发更广泛的异常，在 T 细胞启动方面存在更独特的缺陷。因为血液恶性肿瘤中的恶性细胞占据中枢免疫器官，会与处于各个发育阶段的 T 细胞相互作用。通过白细胞分离术采集的自体 T 细胞存在的缺陷，可能导致制备的 CAR-T 细胞质量较差。此外，尽管血液恶性肿瘤中恶性细胞与 T 细胞之间不存在物理屏障，但 CAR-T 细胞在这类肿瘤中的扩增和持久性仍面临挑战。
初始和早期记忆亚群不足
CAR-T 细胞的扩增和持久能力与分化状态紧密相关。分化程度较低的记忆亚群在 CAR-T 细胞的早期扩增和长期持久性方面都发挥着重要作用。临床研究发现，在 CLL、B-ALL 和实体瘤患者中，CAR-T 细胞的未成熟表型比例越高，CAR-T 细胞的峰值扩增越高、持续时间越长，患者的反应也更持久。
增加 CAR-T 产品的记忆特性
鉴于初始 T 细胞（TN）和干细胞记忆 T 细胞（TSCM）在 CAR-T 细胞早期扩增和长期持久性中的重要作用，人们致力于提高输注产品中 TN和 TSCM CAR-T 的比例。考虑到外周血中 TN和 TSCM的数量有限，且在体外扩增过程中 TN和 TSCM细胞会逐渐减少，因此需要特殊的培养条件和流程来保存和扩增这一亚群。首先，在制备前对 TN和 TSCM进行预选是一种可行的方法。
总结与展望
CAR-T 细胞疗法在癌症治疗中取得了显著成果，但要实现强大且持久的治疗效果仍面临挑战，尤其是在实体瘤治疗方面。CAR-T 细胞的扩增和持久性对治疗成功至关重要，这既受 CAR-T 产品自身特性的影响，也与外部环境（包括全身免疫系统和肿瘤微环境（TME））的相互作用有关。目前，多种策略正在研究中，有望进一步提高 CAR-T 细胞疗法的疗效，为癌症患者带来更多希望。
