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鼻咽癌（NPC）治疗常因化疗耐药受限。研究人员探究 p53 突变在 NPC 化疗耐药中的作用，发现 p53(R280T)上调 KMT5B 致 5-FU 耐药，姜黄素可下调 KMT5B 增强 5-FU 疗效。这为 NPC 患者逆转 5-FU 耐药提供潜在靶点。
在亚洲东部和东南部地区，鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）如同一个隐匿的健康杀手，悄然威胁着人们的生命健康。它是一种起源于鼻咽上皮的恶性肿瘤，虽然在全球癌症病例中占比仅 0.6%，但在香港和中国南方等地却尤为高发。对于局部晚期和复发的 NPC 患者来说，化疗（通常联合 5 - 氟尿嘧啶，5-FU）和放疗是主要的治疗手段，然而，化疗耐药问题却像一道难以跨越的屏障，极大地限制了治疗效果，使得许多患者无法从现有治疗方案中获得理想的收益。
在癌症研究领域，p53 基因一直备受关注。它被称为 “基因组的守护者”，正常情况下，p53 蛋白能够在细胞 DNA 受损时发挥作用，阻止细胞异常增殖，诱导细胞周期停滞、凋亡或者 DNA 修复 ，从而抑制肿瘤的发生发展。但 p53 基因突变在多种癌症中频繁出现，且与肿瘤的恶性程度、耐药性以及不良预后密切相关。在部分癌症中，p53 突变已被证实是 5-FU 耐药的关键因素，然而，其在 NPC 化疗耐药中究竟扮演着怎样的角色，却始终是一个未解之谜。为了攻克 NPC 化疗耐药这一难题，探寻更有效的治疗策略，研究人员开启了这场意义重大的研究之旅。虽然文中未明确提及具体研究机构，但他们的研究成果发表在《Cancer Letters》上，为 NPC 的治疗带来了新的希望。
研究人员为解开谜团，运用了多种关键技术方法。其中，RNA 测序（RNA-seq）技术用于分析基因表达谱，全面了解不同细胞中基因的表达变化情况；染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）技术则帮助研究人员确定 p53(R280T)与特定基因启动子的结合情况。研究中使用了多个 NPC 细胞系（如 CNE1、CNE2、C666.1、SUNE1）和非肿瘤性鼻咽上皮细胞系 Np69 作为研究样本。
在研究结果方面：
- p53(R280T)在 NPC 细胞系中肿瘤抑制活性受损：研究人员通过逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）技术发现，5-FU 能够诱导非肿瘤性鼻咽上皮细胞系 Np69 中 p53 下游靶基因 CDKN1A 和 PUMA 的表达，但在多个 NPC 细胞系（如 CNE1、CNE2、C666.1、SUNE1）中却无法引发这种反应。这一结果表明，在 NPC 细胞中，功能性 p53 的肿瘤抑制活性出现了明显的受损。
- p53(R280T)上调 KMT5B 导致 NPC 对 5-FU 耐药：进一步研究发现，p53(R280T)这种在多个 NPC 肿瘤样本中常见的体细胞突变，能够特异性地与 DNA 修复相关基因 KMT5B 的启动子结合，进而上调 KMT5B 的表达，最终导致 NPC 细胞对 5-FU 产生耐药性。
- 敲低 KMT5B 可恢复 5-FU 的疗效：当研究人员在 NPC 细胞中敲低 KMT5B 的表达后，惊喜地发现 5-FU 诱导的 DNA 损伤得以恢复，5-FU 对 NPC 细胞的杀伤效果显著提升，这意味着敲低 KMT5B 有望改善 NPC 患者对 5-FU 化疗的敏感性。
- 姜黄素增强 5-FU 对 NPC 肿瘤生长的抑制作用：研究人员通过筛选影响 KMT5B 表达的化合物，发现姜黄素能够有效地下调 NPC 细胞中 KMT5B 的表达。随后的研究证实，5-FU 与姜黄素联合使用，能够显著增强对 NPC 肿瘤生长的抑制作用，为 NPC 的联合治疗提供了新的思路。
研究结论和讨论部分指出，癌症中多数 p53 突变是 DNA 结合结构域的错义突变，特定的 p53 突变不仅会损害肿瘤抑制功能，还会赋予肿瘤细胞致癌特性，包括化疗耐药性。在 NPC 中，p53 的突变率高达 30%，R280T 是其中一个热点突变位点。此次研究首次揭示了 p53(R280T)通过激活 KMT5B 介导的 DNA 修复通路导致 NPC 对 5-FU 耐药的具体机制，并且发现姜黄素可以作为一种有效的联合治疗药物，增强 5-FU 对 NPC 的治疗效果。这一研究成果为 NPC 的治疗开辟了新的方向，突变型 p53 及其调控的 DNA 修复基因成为了潜在的治疗靶点，有望为 NPC 患者逆转 5-FU 耐药带来新的希望，推动 NPC 临床治疗的发展。
