基于ALK/EGFR/KRAS基因突变的肺腺癌组织中硫酸软骨素/硫酸皮肤素(CS/DS)糖胺聚糖组成分析与表征研究

本研究针对肺腺癌(LUAD)中ALK、EGFR和KRAS基因突变与糖胺聚糖(GAG)修饰的关联这一科学空白，通过液相色谱-质谱(LC-MS)技术首次系统分析了不同基因突变型肺腺癌组织的硫酸软骨素/硫酸皮肤素(CS/DS)糖胺聚糖组成特征。研究发现4-O-硫酸化CS二糖在EGFR突变组中显著降低，且ALK与EGFR组间存在6-O-/4-O-硫酸化比率差异，为理解肿瘤微环境中GAG介导的受体酪氨酸激酶信号调控提供了新视角，对开发基于糖组学的肺癌分子分型策略具有重要意义。

　　

肺腺癌作为非小细胞肺癌的主要亚型，其分子机制研究与精准治疗策略开发始终是肿瘤学领域的重点。尽管ALK、EGFR和KRAS等驱动基因突变已被明确为治疗靶点，但肿瘤微环境中糖胺聚糖(GAG)这类关键生物大分子如何参与基因型特异性调控仍属未知领域。匈牙利科学院等机构的研究团队在《Carbohydrate Polymer Technologies and Applications》发表的研究，首次揭示了不同基因突变型肺腺癌组织中硫酸软骨素/硫酸皮肤素(CS/DS)的结构特征差异，为理解糖生物学在肿瘤异质性中的作用提供了重要证据。

研究采用96例福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肺腺癌组织样本（包括ALK重排8例、EGFR突变26例、KRAS突变38例和野生型24例），通过软骨素酶ABC酶解结合亲水相互作用-弱阴离子交换(HILIC-WAX)色谱与质谱联用技术，精确解析了CS/DS二糖的硫酸化模式。样本队列涵盖不同外显子突变类型（如EGFR exon19缺失/L858R突变），并通过双步固相萃取(SPE)优化了微量组织的糖胺聚糖提取流程。

研究结果部分显示：

1. 引言：阐明肺腺癌分子分型现状，指出GAG在肿瘤微环境信号调控中的潜在作用；
2. 结果：PCA分析显示CS/DS组成未能区分基因突变亚型，但发现D0a4(4-O-硫酸化二糖)在EGFR组的相对丰度显著低于ALK和野生型组（p<0.05），且EGFR组6-O-/4-O-硫酸化比率显著高于ALK组；
3. 讨论：结合既往研究指出，CS/DS可能通过修饰受体酪氨酸激酶（如ALK的DS结合域）影响信号转导，野生型肿瘤中升高的4-O-硫酸化水平与oncofetal CS(ofCS)的肿瘤特异性表达模式相符。

结论强调，CS/DS硫酸化模式的基因型特异性差异可能通过以下机制参与肿瘤进展：1）调节ALK/EGFR等受体的寡聚化与激活；2）改变生长因子与整合素的结合特性。该研究不仅填补了糖组学与肿瘤基因分型交叉领域的研究空白，其建立的FFPE样本GAG分析技术更为临床回顾性研究提供了新工具。未来需进一步解析CS/DS链长度与核心蛋白（如decorin、versican）的协同作用，以开发基于糖结构的靶向治疗策略。