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这篇综述聚焦于环糊精（CD）在肿瘤药物递送系统的应用。详细阐述了 CD 及其衍生物的结构、合成方法、表征技术，介绍了其在多种药物递送形式中的应用及效果，分析了面临的挑战，为肿瘤治疗药物递送研究提供重要参考。
引言
癌症是全球主要的死亡原因之一，2022 年 GLOBOCAN 癌症统计报告显示，全球有 1900 万人被诊断患有癌症，1000 万人因此死亡。传统癌症疗法，如化疗、免疫疗法和靶向治疗，虽有进展，但存在全身毒性、耐药性、药物溶解度低和生物利用度差等问题。植物来源的生物活性化合物，像白藜芦醇、藏红花素、姜黄素和槲皮素等，虽有抗癌特性，但同样受低生物利用度和溶解度的限制。
药物递送系统能提高药物溶解度、实现靶向递送、控制释放并延长药物半衰期，是解决上述问题的关键工具。环糊精（CD）是淀粉经淀粉酶水解产生的环状寡糖，其独特的分子结构（亲水外表面和疏水内腔）使其能与合适的客体分子形成非共价包合物，改善化合物的溶解度、生物利用度、生物相容性、稳定性和控制释放。不过，天然 CD 存在溶解度低、半衰期短和包合能力有限等缺点，因此研究人员对其结构进行修饰以优化药物递送潜力。
环糊精（CDs）及其衍生物
CDs
CDs 是由 α-1,4 - 糖苷键连接的低分子量环状寡糖，通过淀粉酶水解淀粉产生。根据葡萄糖单元数量，天然 CDs 主要分为 α-、β- 和 γ-CD，分别包含 6、7 和 8 个葡萄糖单元。β-CD 因其中间的内腔大小（直径：6.0 - 6.5 ?），能容纳多种客体分子，在药物递送系统设计中常用。但它的水溶性最低，这是由于其 C2 和 C3 仲羟基形成的完整二级带限制了与水分子形成氢键。α-CD 内腔较小（直径：4.7 - 5.3 ?），适合包封小分子；γ-CD 内腔较大（直径：7.5 - 8.3 ?），可用于包封较大化合物。
CD 衍生物
为克服天然 CD 在药物递送中的限制，研究集中在通过在 CD 结构特定位置用其他官能团取代羟基来生成 CD 衍生物，以增强其溶解度和包封性能。常见的取代方法包括单取代、选择性取代、随机取代和全取代，主要发生在 C-6 位的伯羟基和 C-2、C-3 位的仲羟基。
单取代是指在 CD 分子内用另一个官能团取代一个羟基，如叠氮基、氨基和巯基等。C-6 位羟基反应活性高，可通过直接或间接方法修饰；C-2 位羟基酸性强，可直接用强碱试剂取代，但反应可能产生异构体，间接法更常用；C-3 位羟基因空间位阻，取代难度较大。
选择性取代是将特定羟基转化为其他官能团，同时保留其余羟基，可分为直接和间接方法，间接法虽耗时但更易控制。随机取代是在 CD 分子不同位置进行无控制的化学修饰，常产生异构体混合物，取代度（DS）会影响主客体复合物稳定性。全取代常用于增强热稳定性或生成前体，后续可脱保护得到其他取代衍生物。
基于 CD 的药物递送系统的表征
对基于 CD 的药物递送系统进行表征，包括其物理化学和生物相容性特性，这对确保其在癌症治疗中的安全性、功能性和治疗效果至关重要。
物理化学表征
药物递送系统的物理化学表征，如大小、形状和表面电荷，对理解基于 CD 的药物递送系统的行为至关重要。常用的表征方法有透射电子显微镜（TEM）、扫描电子显微镜（SEM）、原子力显微镜（AFM）、X 射线衍射（XRD）、动态光散射（DLS）、静态光散射（SLS）、纳米颗粒跟踪分析（NTA）、分析超速离心（AUC）和 zeta 电位测量等。
TEM 能提供高分辨率图像，分析材料的大小、形状和晶体结构；SEM 更易用且成本效益高，可提供表面信息，但分辨率有限。AFM 用于可视化和测量纳米或原子尺度的表面特性。XRD 通过分析衍射图案，提供晶体结构和晶格参数信息。DLS 通过分析颗粒的布朗运动估计粒径，适用于常规表征；SLS 用于估计蛋白质和纳米颗粒的回转半径和分子量。NTA 基于颗粒在溶液中的自由扩散行为，可表征多分散纳米颗粒的尺寸分布并估计颗粒浓度。AUC 利用离心力分离不同大小和重量的颗粒，精确表征颗粒特性。zeta 电位是胶体稳定性的关键指标，影响纳米颗粒的聚集趋势。
生物相容性表征
评估药物递送系统的生物相容性也非常重要，包括体外药物释放曲线、细胞毒性、体外抗菌性和细胞摄取等方面。
体外药物释放曲线是指药物从递送系统中释放的模式和速率，常用紫外 - 可见光谱（UV/Vis）和荧光光谱技术进行评估。细胞毒性测定广泛应用于药物开发等领域，MTT、CCK - 8 和乳酸脱氢酶（LDH）测定是常用方法。体外抗菌测试分为抑菌和杀菌试验，用于评估产品的抗菌性能。细胞摄取试验利用表面增强拉曼散射或显微镜技术，评估药物、纳米颗粒等分子的细胞摄取能力。
环糊精在药物递送系统中的应用
由于其亲水外表面和疏水内腔，CDs 能够包封亲水性和疏水性药物，在癌症治疗药物递送方面得到广泛研究。此外，CDs 具有低毒性、生物可降解性和生物相容性，是构建药物递送系统的有前景的成分。
包合物
CDs 独特的亲脂性内腔使其成为包合物的常用原料。在主客体相互作用过程中，CD 内腔的水分子被疏水性客体分子取代，主要由疏水相互作用、氢键和范德华力驱动，不形成共价键。天然 CDs 中，β-CD 因其中间大小的内腔最常被用作主体分子。
包合物通常通过共研磨、捏合、共沉淀等方法合成，之后常用冷冻干燥和喷雾干燥法去除残留溶剂。共研磨利用机械能促进 CD 与药物相互作用；捏合在研磨前添加溶剂，适用于低水溶性化合物；共沉淀则是将 CD 溶解在水或水 - 乙醇溶液中，加入药物分子搅拌，冷却结晶形成包合物。冷冻干燥适用于对高温敏感的化合物；喷雾干燥的均质化过程可提高包封效率，且无需冷冻保护剂，能实现更高的药物负载量。
在肿瘤治疗方面，姜黄素是一种从植物中提取的具有抗癌特性的酸性多酚化合物，但临床应用受限。研究表明，将姜黄素包封在 β-CD 内腔可增强其水溶性，显著降低癌细胞活力。此外，CDs 还可用于改善其他抗癌药物的溶解度和生物利用度，如比卡鲁胺、SuccFerr 等，它们的 CD 复合物在肿瘤治疗中展现出良好的效果。
基于 CD 的纳米和微载体在肿瘤治疗中的应用
传统抗癌药物多通过静脉注射给药，口服药物虽有优势，但部分药物生物利用度低，限制了治疗效果。基于 CD 的纳米和微载体可改善传统治疗药物的性能，用于癌症治疗。
纳米和微载体的常见合成方法包括共研磨、捏合、共沉淀和自组装等。共沉淀法合成的颗粒分散性和粒径分布较差，微波和超声可改善这些问题。自组装是 CD 分子通过非共价相互作用自发组织成超分子结构的过程。纳米纤维通常通过静电纺丝法制备，具有高纵横比和可定制的纤维特性。
CD 基纳米颗粒结合了 CD 和纳米颗粒的优点，能提高药物溶解度、稳定性，降低毒性并实现靶向递送。例如，纳米颗粒可改善紫杉醇（PTX）、阿霉素（DOX）等药物的性能，还能增强生物活性化合物的抗癌效果。纳米海绵是具有网状多孔结构的新型超交联聚合物纳米颗粒，可提高药物溶解度、生物利用度和负载量，调节药物释放。纳米纤维在生物医学领域受到关注，可实现药物的控制和延长释放。胶束是由表面活性剂或两亲性分子在水溶液中自发聚集形成的纳米级球形结构，适合递送疏水性药物。脂质体由疏水核心和亲水外层组成，可促进药物在靶组织的快速摄取和长时间保留。
基于 CD 的水凝胶在肿瘤治疗中的应用
水凝胶是由交联聚合物链组成的三维聚合材料，含有大量水分并保持其形状，交联方法包括物理和化学交联。
物理交联是通过非共价键（如氢键、静电相互作用、疏水相互作用和范德华力）使聚合物链交联，是可逆过程。化学交联则形成共价键，材料具有更高的机械强度、热稳定性和抗溶胀性。
水凝胶作为药物载体可将低水溶性或低生物利用度的治疗分子递送至靶位点。物理交联水凝胶具有低毒性、易形成和稳定性好的优点，可用于封装药物实现靶向递送和提高生物利用度。化学交联水凝胶通过形成共价键解决了物理交联水凝胶的一些缺点，可通过化学修饰调整水凝胶性能，用于靶向递送药物，降低药物剂量和副作用。
结论
尽管化疗药物、靶向治疗和有前景的食物生物活性化合物在肿瘤治疗中有效，但低生物利用度问题需要药物递送系统来优化治疗效果。CD 因其独特结构是构建多种药物递送系统的有潜力的低毒材料。然而，基于 CD 的药物递送系统在肿瘤治疗中仍面临挑战，如需要开发更高载药能力的平台、降低生产过程的技术和成本要求、拓展 CD 靶向位点修饰方法等。此外，临床应用中还存在药物稳定性、CD 毒性等问题。尽管面临挑战，CD 及其衍生物在食品和医学领域仍具有前景，需要进一步研究以推动其在临床肿瘤治疗中的实际应用。
