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结核病（TB）由结核分枝杆菌（Mtb）引起，是严重的公共卫生问题。为克服 Mtb 细胞壁通透性屏障难题，研究人员将海藻糖与 Pks13 抑制剂偶联。结果发现，海藻糖可增强抑制剂活性或提高选择性，其机制待研究。这为研发抗结核新药提供新思路。
结核病，这个古老而又顽固的传染病，一直以来都是人类健康的大敌。由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）引发的结核病，每年都在全球范围内夺走大量生命。据统计，2022 年约有 130 万人因结核病丧生，同年还有约 41 万人患上了多药耐药或利福平耐药结核病（MDR/RR-TB） 。而且，现有的抗结核治疗方案由于需要长期联合使用多种药物，常常会带来心脏毒性、肝毒性和神经毒性等副作用。
面对如此严峻的形势，研发新型抗结核药物迫在眉睫。然而，开发针对 Mtb 的新药面临着重重挑战，其中最大的障碍之一就是 Mtb 独特的细胞壁结构。Mtb 的细胞壁含有一层特殊的外膜 —— 分枝菌膜（mycomembrane），这层膜占分枝杆菌质量的 60%，具有极低的通透性和极强的疏水性，使得许多针对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的广谱药物对 Mtb 都束手无策。
为了突破这一困境，研究人员将目光投向了 Mtb 细胞表面的内源性受体。此前，利用铁载体连接的化合物作为 “特洛伊木马” 进入分枝杆菌细胞，以及使用甘露糖包被的脂质体靶向巨噬细胞表面的甘露糖受体来对抗细胞内的 Mtb 等策略都展现出了一定的潜力。近年来，研究发现像 LpqY-SugABC 这样的特定转运体可以将海藻糖转运到分枝杆菌细胞内，而且 PPE51 也能够运输海藻糖、6 - 叠氮海藻糖等二糖，这为海藻糖介导的药物递送提供了可能。
在此背景下，来自未知研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Carbohydrate Research》上。他们设想将针对 Mtb 的化疗药物，尤其是聚酮合酶 13（polyketide synthase 13，Pks13）抑制剂，与海藻糖进行偶联，期望借此增强药物进入分枝杆菌的能力，同时也探索海藻糖偶联是否能促进巨噬细胞对药物的摄取，从而对抗细胞内的分枝杆菌。
研究人员在实验过程中运用了多种关键技术方法。在化合物合成方面，通过 Click 化学中的 Cu（I）催化叠氮 - 炔烃 Huisgen 环加成反应，将 6 - 叠氮海藻糖与已知的 Pks13 抑制剂进行偶联。在活性检测方面，测定了相关化合物及其海藻糖偶联物对 Mtb 以及两种快速生长的非结核分枝杆菌 —— 脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus，Mab）和耻垢分枝杆菌（Mycobacterium smegmatis，Msm）的最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC），以此评估其抗菌活性。
下面来具体看看研究结果：
- 化学合成成果：研究人员成功合成了炔丙基化底物。通过 Gewald 合成法制备了氨基噻吩 TP - 33（1），并与炔丙基溴进行烷基化反应，产率达到 82%。同时，以已知方法制备了苯并呋喃 3，通过 Mannich 反应与炔丙基哌嗪反应得到 Mannich 碱 4，产率为 55%。此外，对已知的 Pks13 抑制剂 5 也进行了炔丙基溴烷基化反应。
- 抗菌活性评估：研究人员首先测定了 AT（2 - 氨基噻吩类化合物）和 BzF（苯并呋喃类化合物）类似物及其海藻糖偶联物对 Mtb、Mab 和 Msm 的 MIC。结果发现，在某些情况下，海藻糖能够显著增强 Pks13 抑制剂的抗分枝杆菌效力，或者通过降低毒性来提高选择性。例如，一些海藻糖修饰的 AT 衍生物在 Msm 中的活性独立于海藻糖转运体 LpqY - SugABC，这表明存在其他进入细胞的机制。
综合研究结果，研究人员成功地合成了 Click 化学兼容的炔丙基中间体和海藻糖偶联物，并且这些偶联物保留了抗分枝杆菌的活性。他们验证了利用海藻糖摄取途径增强化合物摄取或提高选择性这一 “特洛伊木马” 策略的可行性，为进一步研究抗结核药物提供了新的方向。不过，海藻糖增强抑制剂活性的具体机制仍有待深入探究。未来，需要将这一策略应用于更多不同类型的抑制剂，以全面评估其克服分枝菌膜通透性屏障的潜力，从而为研发更有效的抗结核新药奠定基础。这项研究对于解决结核病治疗难题、应对日益严重的耐药问题具有重要的意义，有望为全球结核病防治工作带来新的曙光。
