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本文聚焦糖胺聚糖（GAGs）在 SARS-CoV-2 感染中的作用。详细介绍了林哈特博士的生平与科研贡献，阐述 GAGs 在病毒感染中的机制、作为潜在治疗药物的多样性研究，为新冠治疗研究提供重要参考，极具科研价值。
1. 引言
糖生物学及糖组学致力于研究聚糖的结构、功能、合成、作用机制和潜在治疗用途。聚糖曾被认为仅起结构或储能作用，如今发现其在多种生理病理系统中具有信号传导、代谢和治疗等特性。糖胺聚糖（GAGs）因复杂结构和多样生物学功能备受关注。罗伯特?林哈特博士是 GAGs 研究领域的杰出科学家，他在 GAGs 和 SARS-CoV-2 研究方面成果丰硕，本文将回顾其科研成就。
2. 罗伯特?林哈特：生平传记
2.1 童年和青少年时期
罗伯特?林哈特 1953 年出生于美国新泽西州，父亲是电气工程师，母亲是幼儿园教师。他 12 岁左右对科学产生兴趣，源于父亲修理电视机。青少年时期，他在南泽西度过，在学校参与多种科学活动，如制作火箭模型、观测月球轨道等。同时，他还培养了对文学、歌剧的兴趣，并通过打工积累了生活经验。
2.2 本科化学专业学习
林哈特在马凯特大学学习化学，大二时在有机化学课程中面临与医学预科生的竞争，但他始终专注于学习而非成绩。大三时，他结识了未来的妻子凯瑟琳，还在暑假获得了在化学公司的工作机会，这对他未来的研究产生了影响。1975 年，他获得化学学士学位。
2.3 约翰霍普金斯大学化学博士阶段
林哈特决心攻读研究生，选择约翰霍普金斯大学。在那里，他遇到了影响其科研生涯的教授，也接触到了肝素相关研究。他的博士课程充满挑战，但他努力完成研究并成功答辩，还获得了奖项。1979 年毕业后，他加入了麻省理工学院（MIT）的研究团队。
2.4 MIT 博士后训练
在 MIT，林哈特参与生产肝素酶的研究项目，尽管面临专家质疑，但项目成果显著，发表了多篇知名期刊论文。在此期间，他与他人合作，拓展了研究领域，还参加了许多科学会议，与知名科学家交流。最后，他申请教职，获得多个职位邀请，最终选择了爱荷华大学药学院。
2.5 爱荷华大学药学院
林哈特在爱荷华大学度过了 21 年，他的实验室和研究不断发展。他在糖生物学、生物催化和结构生物学等领域做出重要贡献，研究 GAGs 的结构和功能，开发合成 GAG 寡糖的方法，探索其与蛋白质的相互作用。他还发现了新的 GAG—— 阿聚糖硫酸酯，并推动了低分子肝素（LMWH）等药物的发展。此外，他参与创办了《糖生物学》杂志。
2.6 RPI 阶段
2003 年，林哈特加入伦斯勒理工学院（RPI）。2008 年，肝素危机爆发，他参与调查，发现污染物质为过硫酸化软骨素硫酸酯（OSCS），并协助制定新的肝素标准，提出开发生物工程肝素的想法。此后，他的团队还研究了 GAGs 在 COVID-19 中的作用。
3. 罗伯特?林哈特教授的遗产
林哈特在 40 年的科研生涯中成果斐然，发表超 1500 篇科学论文，被引用 87000 次，h 指数达 142，i10 指数为 1033，拥有近 100 项专利。他培养了众多学生和研究人员，还出版了回忆录和小说。他获得了多个奖项，在多个领域担任重要职务。在 COVID-19 疫情期间，他发表约 20 篇文章，研究 GAGs 在 SARS-CoV-2 感染中的作用。
4. GAGs 在 SARS-CoV-2 感染中的作用和作用机制
COVID-19 爆发后，林哈特实验室深入研究 GAGs 在 SARS-CoV-2 感染中的作用。GAGs 是带负电荷、结构复杂的线性多糖，存在于细胞表面和细胞外基质，参与多种生物过程。研究发现，SARS-CoV-2 的刺突蛋白（S 蛋白）能与肝素紧密结合，GAGs 在病毒进入宿主细胞过程中发挥重要作用。S 蛋白的受体结合域（RBD）先与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）结合，再与血管紧张素转化酶 2（ACE2）受体相互作用，从而使病毒进入细胞。这一模型得到了其他研究的证实。
5. GAGs 和模拟物作为潜在抗 SARS-CoV-2 治疗药物的多样性
由于 SARS-CoV-2 感染依赖与 HSPGs 的相互作用，理论上 GAGs 和模拟物可通过竞争结合位点抑制病毒感染。林哈特实验室与其他团队合作，测试了多种海洋硫酸化聚糖和其他硫酸化聚糖的抑制作用。研究发现，一些海藻多糖和肝素类物质具有抗病毒活性，且活性与分子量和结构有关。例如，RPI-27 的抗病毒活性优于瑞德西韦，且具有较低的细胞毒性。此外，研究还发现了一些海洋来源的 GAGs 和模拟物，如来自海参和海胆的多糖，具有良好的抗 SARS-CoV-2 活性，且抗凝活性较弱。对不同突变株的研究表明，这些物质的抑制作用与结构密切相关，通过调整结构可优化其抗病毒和抗凝性能。部分研究还进行了体内实验，证明了 GAGs 模拟物在动物模型中对 SARS-CoV-2 感染的疗效。
6. GAGs 和模拟物在 SARS-CoV-2 研究中的展望及林哈特博士的影响
虽然 GAGs 通常具有高抗凝性，但可选择或合成抗凝作用弱、抗 SARS-CoV-2 性能强的结构。研究发现肝素链中 GlcN 残基的 N - 硫酸化对抗病毒活性更重要，低分子肝素（LMWH）等寡糖也有较好疗效。新发现的如海参 TgSF 等 GAGs 具有低抗凝性和高抗病毒活性。未来应加强在动物模型中的临床和毒理学研究，推动这些物质用于抗病毒治疗。林哈特博士的研究为后续科研奠定了基础，其贡献将持续影响 GAGs 和模拟物的结构、功能和医学应用研究。
