编辑推荐：
在哺乳动物原肠胚形成机制研究中，Bmp、Wnt、Nodal 和 Fgf 信号通路虽关键，但信号如何在三维空间指定和组织胚层尚不明确。研究人员借助体内外实验及计算模型研究小鼠原肠胚形成的胚胎信号传导。发现相关信号通路特征，为深入理解发育机制提供依据。
在生命发育的奇妙旅程中，原肠胚形成无疑是最为关键的阶段之一。自 Spemann-Mangold 组织者被发现后，发育生物学家们便踏上了探索胚胎发育奥秘的征程，试图揭开驱动细胞分化和组织形态发生的 “神秘物质” 的面纱。在哺乳动物中，原肠胚形成发生于胚胎植入子宫壁后不久，这一过程由 Bmp、Wnt、Nodal 和 Fgf 信号通路中的分泌信号分子启动并协调。然而，尽管经过数十年的研究，科学家们仍未完全明晰这些信号通路如何相互作用，精确地在三维空间中协调胚层的形成与组织。这一知识缺口不仅限制了我们对胚胎发育基本机制的理解，也为相关发育异常疾病的研究和治疗带来了阻碍。
为了填补这些空白，来自国外的研究人员开展了一项深入的研究。他们综合运用体内（in vivo）和体外（in vitro）实验，结合先进的计算模型，对小鼠原肠胚形成过程中的胚胎信号传导进行了全面剖析。研究成果发表在《Cells》杂志上，为该领域带来了新的曙光。
在技术方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是单细胞测序技术，通过对单个细胞的基因表达进行分析，揭示细胞间的异质性以及信号通路在单细胞水平的调控机制；二是类原肠胚（gastruloids）模型，这一简化的体外模型能够模拟原肠胚形成过程中的关键事件，有助于在可控条件下研究信号传导和细胞分化；三是计算建模，整合多尺度数据，从基因调控、细胞间相互作用到组织形态发生，构建综合模型，以理解复杂的发育过程。
下面来看看具体的研究结果：
- 胚胎信号传导的体内机制：研究人员通过对基因工程小鼠胚胎的研究，详细阐述了小鼠原肠胚形成的时间进程和细胞运动方向。原肠胚形成始于胚胎发育第 5.5 天（E5.5），至 E7.5 结束。在这个过程中，原条（primitive streak，PS）的形成至关重要，它是细胞迁移和分化的关键结构。PS 形成后，上皮细胞通过上皮 - 间充质转化（Epithelial to Mesenchymal Transition，EMT）迁移并分化为不同的胚层。同时，研究还鉴定了 PS 形成和模式化过程中的关键转录因子（TFs）和基因，如 Tbxt、Eomes、Foxa2 和 Sox17 等，它们在细胞命运决定和胚层形成中发挥着重要作用。
- 胚层形成的信号通路调控：深入探究了 Bmp、Wnt、Nodal 和 Fgf 信号通路在原肠胚形成中的作用。Wnt 信号通路对原肠胚形成的整个过程至关重要，Wnt3 和 Wnt3a 在不同阶段发挥作用，其信号的激活和抑制平衡影响着细胞命运和胚层模式。Bmp 信号通路由 BMP4 等配体激活，在胚层形成的早期，BMP4 从胚胎外胚层（ExE）向近端上胚层发出信号，随后在胚胎外中胚层（ExME）发挥作用，对后体细胞命运的指定至关重要。Nodal 信号通路同样不可或缺，它与 GDF3 形成异二聚体，在前后轴（A-P）形成、中胚层和内胚层的特化中起关键作用。Fgf 信号通路在原肠胚形成中的作用相对较不明确，但研究发现 FGF8 及其受体 FGFR1 对原肠胚形成至关重要，Fgf 信号通过调控 Snail 和 CDH1 等基因影响细胞迁移和胚层形成。
- 基因调控网络（GRN）的构建：通过敲除小鼠模型，研究人员揭示了信号通路之间的调控相互作用，构建了体内 GRN。该网络包括信号通路的自调节、交叉激活以及分泌和细胞内抑制剂的调控等多个层面。例如，BMP4 能诱导 Wnt3 的表达，Nodal 信号通路与 Bmp 信号通路存在相互调节关系，这些调控机制共同维持着原肠胚形成过程中的信号平衡和细胞命运决定。
- 类原肠胚模型的应用：类原肠胚模型作为研究原肠胚形成的有力工具，具有高度可操作性和可扩展性。研究发现，类原肠胚能重现原肠胚形成的一些关键特征，如胚层的形成和细胞的运动。在类原肠胚中，Wnt、Bmp、Nodal 和 Fgf 信号通路同样活跃，且各通路对细胞分化和形态发生的调控作用与体内情况有一定相似性。但该模型也存在局限性，如缺乏胚胎外组织，导致信号起始和胚胎结构的模拟不够精确。
- 计算模型的价值：计算模型为理解原肠胚形成的复杂性提供了理想框架。通过整合基因调控、细胞行为和生物物理约束等多尺度信息，构建的计算模型可以模拟关键发育过程，预测潜在的发育机制。例如，在微观尺度上，通过不同的建模框架模拟基因调控网络和信号通路；在中观尺度上，利用细胞 - based 模型描述细胞间相互作用和组织动态；在宏观尺度上，考虑组织的三维结构和环境因素。这些模型有助于揭示目前尚未发现的调控因子和参数，为进一步研究提供方向。
研究结论表明，Bmp、Wnt、Nodal 和 Fgf 信号通路在小鼠原肠胚形成过程中相互协作，共同调控细胞命运决定、胚层形成和组织形态发生。类原肠胚模型和计算模型为研究这些复杂过程提供了重要手段，它们与体内实验相互补充，有助于深入理解胚胎发育的分子和细胞机制。这项研究的意义重大，不仅加深了我们对胚胎发育基本过程的认识，为发育生物学领域奠定了更坚实的理论基础，也为研究与胚胎发育异常相关的疾病提供了新的视角和潜在的治疗靶点。同时，研究中使用的多尺度研究方法和模型构建策略，为其他相关领域的研究提供了借鉴，有望推动生命科学和健康医学的进一步发展。
