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这篇综述聚焦上皮性卵巢癌（EOC），阐述细胞外基质（ECM）及其调节因子在 EOC 生长、转移、化疗耐药中的作用，探讨糖尿病相关糖基化、衰老等对 ECM 的影响，还研究了调控 ECM 用于防治 EOC 的策略，为相关研究提供重要参考。
引言
癌症本质上是一种基因疾病，但其进展，从原发性肿瘤的起始、发展到远处转移，在很大程度上依赖于支持性的组织环境。这个环境包含多种正常细胞类型，如成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞和免疫细胞，以及与癌症相关的对应细胞。此外，还包括一些无细胞结构，尤其是细胞外基质（ECM），它形成结缔组织和基底膜，各种细胞镶嵌其中，最终形成肿瘤微环境（TME） 。
过去，人们对肿瘤发生的细胞决定因素的了解多于无细胞结构的重要性。近几十年来，TME 的非细胞成分逐渐受到重视，尤其是 ECM，它在肿瘤发展和治疗中至关重要，不仅是细胞的结构支架，更是一个动态复杂的网络，显著影响肿瘤行为。ECM 重塑是癌症的标志之一，有助于恶性细胞侵袭周围组织和远处转移。因此，了解 ECM 成分及其调节因子在癌症中的作用机制，对开发针对 ECM 及其与癌细胞相互作用的新型治疗策略至关重要。本文聚焦卵巢癌，探讨 ECM 在其中的作用，以及影响 ECM 的因素和调控 ECM 的策略。
上皮性卵巢癌病理生理学的基本特征
卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌（EOC），是肿瘤学领域的一大难题，因其进展隐匿，常导致晚期诊断。从流行病学角度看，它是常见的妇科癌症之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，但预后最差，死亡率最高。EOC 具有显著的异质性。
ECM 的组成和生物学功能
细胞外基质（ECM）是一个复杂且动态的大分子网络，为周围细胞提供结构和生化支持。它位于细胞外，填充组织和器官中细胞之间的空间。ECM 的组成因组织类型而异，一般包括间质基质和基底膜。基质体由核心蛋白组成，如胶原蛋白、糖蛋白（层粘连蛋白、纤连蛋白等）和蛋白聚糖等。
卵巢组织中 ECM 的组成
健康卵巢不同区域的 ECM 组成不同，且在月经周期和不同生命阶段会发生变化。在卵泡发育和闭锁过程中，由胶原蛋白、纤连蛋白（FN）、层粘连蛋白（LMN）等组成的基底膜会进行大量重塑。值得注意的是，在卵泡闭锁时，ECM 成分可在颗粒细胞壁和卵泡液中发现 。
ECM 成分和调节因子在 EOC 进展中的作用
多项证据表明，ECM 及其重塑在 EOC 发展中起关键作用。二次谐波产生（SHG）成像显微镜显示，卵巢肿瘤细胞密度低于正常卵巢，且紧密堆积的胶原纤维更丰富。正常和恶性组织中纤维直径相似（约 80nm），但恶性组织中纤维排列更有序。
糖基化对 ECM 的影响及其与卵巢癌进展的关系
大规模流行病学研究表明，糖尿病（DM）与 EOC 发病率增加呈正相关。除了 DM 和 EOC 之间存在的一些共同风险因素、遗传易感性和高血糖相关的氧化应激外，糖基化过程以及随后晚期糖基化终产物（AGEs）的形成，可能显著导致 ECM 功能障碍，进而促进卵巢癌进展。
衰老和细胞衰老背景下卵巢癌生长和转移中与 ECM 相关的方面
衰老对 EOC 患者而言，是一个重要的风险因素和预后指标。EOC 患者的诊断中位年龄为 63 岁，老年女性的预后往往较差。衰老还与癌细胞的侵袭潜能增加以及腹膜特异性 EOC 复发风险升高有关。细胞衰老作为衰老的关键内在标志之一，指的是细胞停止分裂，并呈现出独特的物理和功能变化的一种复杂生物学机制。
ECM 在卵巢癌化疗耐药中的作用
化疗耐药是 EOC 治疗的重大障碍，尤其影响转移性和复发性肿瘤患者的预后。这一问题由多种因素导致，包括癌细胞内的基因和表观遗传变化、癌症干细胞活性、药物摄取和外排机制的改变，以及肿瘤微环境的变化，其中肿瘤微环境的变化使得癌细胞能够抵御化疗的细胞毒性作用。而 ECM 在肿瘤微环境的改变中发挥着重要作用 。
直接和间接调节 ECM 对 EOC 的益处
前文讨论了 ECM 生态系统的不同成分如何促进卵巢癌进展及其对治疗的抵抗。那么，如何改变或绕过由 ECM 成分和相关分子介导的这些过程，以限制疾病进展和提高治疗效果成为关键问题。由于 ECM 及其成分、相关分子和调节因子构成了一个复杂的网络，对其进行调节可以从多个层面入手。
结论和展望
EOC 的进展和转移依赖于癌细胞与正常细胞或无细胞的 TME（主要是 ECM）的相互作用。鉴于 ECM 在 EOC 病理生理学中的广泛作用，包括其对治疗耐药和疾病复发的影响，探索调节其组成和功能的策略，可能为 EOC 的预防、检测和治疗带来更有效的方法。此外，在管理 EOC 患者时，应考虑到影响 ECM 的各种因素，如糖尿病相关的糖基化、衰老和细胞衰老等，制定个性化的治疗方案。未来的研究需要进一步深入了解 ECM 在 EOC 中的复杂机制，以开发更具针对性的治疗方法，改善 EOC 患者的预后。
