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胃癌（GC）预后差，胃癌干细胞（GCSCs）在其发展中作用关键却缺乏有效靶向药物。研究人员筛选临床获批药物，发现氯福克托（CFT）可抑制 β-catenin，削弱 GCSCs 干性并诱导其坏死性凋亡。这为胃癌治疗提供新方向。
在癌症的 “战场” 上，胃癌一直是一个难以攻克的 “堡垒”。它在全球癌症发病率和死亡率排行榜上都名列前茅，严重威胁着人类的健康。胃癌干细胞（GCSCs）就像是隐藏在癌细胞中的 “精锐部队”，它们拥有自我更新和分化的强大能力，在胃癌的发生、发展、复发以及对治疗的抵抗中都扮演着至关重要的角色。目前，针对 GCSCs 的有效治疗药物极为匮乏，这使得许多胃癌患者即便在初始治疗时有所缓解，但很快就会因为 GCSCs 的 “卷土重来” 而面临疾病复发的困境。此外，虽然 Wnt/β-catenin 信号通路中的 β-catenin 是备受关注的治疗靶点，也有不少抑制剂展现出了抗肿瘤潜力，可至今仍没有相关药物能应用于临床治疗。
为了打破这一僵局，上海交通大学医学院新华医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》上，为胃癌治疗带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法。通过对临床批准药物进行高通量筛选，他们试图找到能够有效抑制 β-catenin 的药物。同时，运用 RNA 测序（RNA-seq）技术来分析基因表达变化，借助网络药理学、分子对接和分子动力学（MD）模拟等手段探究药物作用机制，还利用体内外实验验证药物对胃癌细胞和 GCSCs 的作用效果。
研究结果如下：
- CFT 对 β-catenin 的抑制作用：研究人员对 206 种 FDA 批准的无特定靶点药物进行筛选，发现氯福克托（CFT）对 β-catenin mRNA 水平抑制效果显著。在多种胃癌细胞系实验中，CFT 在低血清培养条件下，能明显抑制细胞增殖，诱导细胞周期停滞在 S 期并促进细胞凋亡。这表明 CFT 可能对 GCSCs 的活力有抑制作用。
- CFT 对胃癌干细胞特性和致瘤性的影响：实验显示，CFT 能有效下调胃癌细胞中 Nanog、Oct4 等干性相关基因的表达，显著减弱细胞形成集落和肿瘤球的能力，降低 CD44+/CD133+和 ALDH 细胞群体比例。体内实验也证实，CFT 能抑制肿瘤生长，减少肿瘤组织重量和数量，表明 CFT 可有效削弱胃癌细胞的干性和致瘤性。
- CFT 对 GCSCs 活力的抑制作用：从多种胃癌细胞系和患者原代细胞中分离出 GCSCs 进行实验，发现 10 μM CFT 能显著降低 GCSCs 的存活率，诱导其凋亡，并使细胞内活性氧（ROS）积累。在体内异种移植模型中，CFT 同样能抑制肿瘤生长，且不影响小鼠体重，进一步验证了 CFT 对 GCSCs 活力的抑制作用。
- CFT 作用机制研究：通过 RNA-seq 分析基因表达谱，研究人员发现 CFT 能下调 SerpinE1 表达，激活 TNF 介导的 RIPK1/RIPK3/MLKL 信号通路，诱导 GCSCs 发生坏死性凋亡。网络药理学、分子对接和 MD 模拟等研究表明，CFT 直接与 RanBP2 结合，RanBP2 敲低可逆转 CFT 对 SerpinE1 和 β-catenin 的调节作用，揭示了 CFT 通过结合 RanBP2 抑制胃癌细胞干性和促进 GCSCs 坏死性凋亡的机制。
- 机器学习预测模型：研究人员利用机器学习算法，基于 RNA-seq 结果构建了包含 13 个差异表达基因（DEGs）的预测模型。该模型对胃癌患者的预后评估具有重要价值，能将患者分为高风险和低风险组，高风险组患者总生存期较短，为临床个性化治疗提供了潜在工具。
研究结论和讨论部分指出，CFT 作为一种老的抗菌药物，展现出了治疗胃癌的潜力。它通过下调 SerpinE1 和 β-catenin 抑制胃癌细胞干性，同时激活 TNF 介导的坏死性凋亡信号通路促进细胞死亡。CFT 与 RanBP2 的特异性结合可能是介导这些作用的关键，这或许与 SUMOylation 修饰调节有关，但仍需进一步验证。此外，13 基因预测模型为评估 CFT 治疗反应提供了临床实用工具，有助于实现胃癌的精准治疗。这项研究不仅加深了人们对 CFT 抗肿瘤活性分子机制的理解，更为胃癌的治疗开辟了新的方向，有望为广大胃癌患者带来新的生机。
